再生醫學主要目的是在將因疾病、受損和自然衰老的組織或器官予以延長功能、修復、更換或再建；目前對於慢性與致命的疾病多是以治標不治本或延緩疾病惡化的方式進行治療，再生醫學的進展被認為是唯一能改變這些潛在疾病的新亮點。

根據不同治療方法與技術，再生醫學可分為四大領域：細胞治療(Cell Therapy, CT)、基因治療(Gene Therapy, GT)、組織工程(Tissue Engineering, TE)和小分子/生物科技(Small Molecules & Biologics) (如圖一所示)。其中細胞治療和組織工程是再生醫學中發展較早，也已經有產品或應用進入市場。細胞治療是再生醫學的主要項目，其營收比重相對較高，已經有將近50個細胞治療的再生醫學產品進入市場，主要是使用活細胞來替換受損或病變的細胞與組織，並誘導與活化活體體內免疫反應，或提供遺傳和分子療法的標的治療；細胞治療可以再區分為細胞免疫(Cell-based immunotherapy)和幹細胞治療(Stem cell therapeutics)。而組織工程通常需要融合生物、醫學和材料科學之領域，用以開發維持和改善組織/器官的功能，組織工程的產品組成主要有合成材料(Synthetic materials)和生物材料(Bio-based materials)；目前市場產品多是針對創傷修復、骨移植和手術輔助等相關產品，且為較為簡單的材料組織。預期下一代產品將是針對較複雜的組織工程和支架為基礎的相關產品發展，用以取代或修復活體組織。

資料來源：工研院IEK ITIS研究團隊整理(2017/04)
圖一 再生醫學之細胞治療範疇與定義

目前有超過2,500項再生醫學領域的產品正進行臨床試驗，這些臨床試驗的產品如心腦血管疾病(cardiovascular disease)、周邊血管疾病(peripheral vascular disease)、糖尿病(diabetes)、中風(stroke)、中樞神經系統（central nervous system, CNS）、脊髓損傷（spinal cord injuries, SCI）、眼部疾病(ocular disease)、肌肉骨骼疾病(musculoskeletal disorders)、創傷及軟組織損傷(wounds and soft tissue damage)、癌症(cancer)和其它自身免疫和炎性疾病(other autoimmune and inflammatory diseases)。由於再生醫學的發展迅速，其研究和應用落實已經在全球展開，無論是投資面、研發面、產品面與患者接受度等都逐漸可窺見曙光；初估目前每年有超過60,000例幹細胞採集案例，全球有高過2,500項再生醫學臨床試驗，每年有超過160,000名患者接受細胞治療，投資在再生醫學的金額也已經超過50億美元，在2012年當年更有7個細胞治療產品取得核准上市。再生醫學市場規模在2016年達到301億美元，預計未來5年將以年複合成長率(CAGR)22.4%的速度，在2020年達到675億美元；這些市場規模包括產品銷售和服務，其中產品銷售占比大約三成，主要的營收來源還是在於服務的提供(如圖二所示)。

資料來源：工研院IEK ITIS研究團隊整理(2017/04)
圖二 再生醫學領域的市場與產業概況

在法規方面，各國政府針對再生醫學的管理主要是以較嚴格的藥品管理，必須進行一、二、三期臨床試驗；由於細胞治療的發展占比較高，全球已有許多已開發國家和地區針對幹細胞應用頒布相關法規，例如美國FDA頒布了用於全面管理HCT/P（Human Cell and Tissue based Products）生產過程的指導規範，即cGTP(current Good Tissue Products)；歐盟將基因治療、細胞治療和組織工程產品歸屬於前瞻治療產品(ATMP)，並由歐洲藥品管理局(EMA)和新型醫療委員會(CAT)負責相關產品上市許可的審查申請；日本主要由厚生勞動省負責，將幹細胞臨床試驗分為療效試驗和臨床研究2類，但監管部門不參與臨床研究，針對胚胎幹細胞應用方面有成立人類胚胎研究專家委員會進行每個研究草案的審理；韓國頒布生物倫理和生物安全法，由韓國FDA採以此法對細胞治療產品進行集中管理；臺灣衛生福利部在2016年4月新增「人體試驗管理辦法」，讓有在進行免疫細胞療法研究的醫師可額外替患者做細胞治療，提供癌症末期、無藥可醫的患者另一治療新方法，是「升級版」的「恩慈條款」，本規定在當下同時實施，醫師或醫院可依規定提出免疫細胞療法的附屬計畫申請。這些都有助於未來臺灣在細胞治療的領域發展。

再生醫學的預期治療效果和潛在商機無限，但仍存在治療機制、細胞培養、應用領域與應用方式等問題；經過產學研的多年積極投入研究，近來陸續傳出階段性成果，在此摘錄再生醫學研究與產業應用的最新進展，並著重於進入人體臨床試驗或具實質應用者：

2017年3月日本RIKEN發育生物學中心的高橋雅代(Masayo Takahashi)博士進行異體iPSCs的第二次臨床試驗，此次試驗是使用異體(健康捐贈者)皮膚細胞生成iPSCs誘導生成的視網膜色素上皮細胞(retinal pigment epithelial cell, RPE細胞），並且移植給一位罹患黃斑性病變的60多歲男性病患。有別於第一次臨床試驗因為自體細胞誘導時的微小基因突變而失敗，這次成功的將異體iPSCs細胞誘導成RPE細胞，同時將試驗樣本製成細胞懸浮液注射方式(雖然大鼠和猴子的動物試驗顯示製成細胞片(cell sheet)和天然RPE細胞有高度的特徵相似，且存活率比細胞懸浮液高，但是卻容易引發如發炎、脈絡膜和RPE細胞片分離等現象)，希望藉由此次臨床試驗驗證細胞懸浮液注射治療的安全性和有效性。目前正進行病患在免疫反應與治療效果的觀察，由於過去本試驗在細胞試驗與動物試驗階段都獲得相當的成功，因此全球都期待本次的人體臨床試驗結果。

CART治療是將T細胞從患者體內取出，並對該細胞進行遺傳修飾，將辨識特定癌細胞抗原的single-chain variable fragment (scFV)，以基因工程方式接在T細胞上，使其可以攻擊表達特定蛋白質的腫瘤細胞，然後注入修飾完成的CART細胞到患者體內以攻擊癌細胞；CART是一個活的細胞，會複製分裂、會活化並殺死癌細胞、也會老化凋亡，可謂是「活的藥物」(如圖三所示)。CART治療到目前為止都是為病患量身訂製，是精準醫療重要一環，但是也遇到醫療費用高、更有些疾病領域應用尚未可及的問題，因此全球也陸續朝向通用性的治療方式進行研究，除了希望CART治療的高效度、讓CART療法能普及外，也希望能取得臨床應用的優先權與價格訂定權。

目前進度較快的是諾華公司(Novartis)。2017年4月美國FDA受理其CART療法CTL019（tisagenlecleucel-T）上市申請並授予了優先審查資格。此次申請的CTL019是用於復發和難治性B細胞急性淋巴細胞白血病(ALL)的治療。此次諾華公司取得優先審查，即表示FDA將在6個月內作出審查決定，而非常規的10個月。但隔幾天Kite製藥公司也宣佈提交KTE-C19(axicabtagene ciloleucel)的上市申請，Kite製藥公司的KTE-C19上市申請是針對治療非何杰金氏淋巴瘤(NHL)，FDA將用2個月時間決定是否受理Kite的申請。由於FDA允許和鼓勵具有前瞻性的生物技術新藥滾動提交，因此FDA可以決定提前接受Kite的上市申請，而這時間點與諾華公司的時間點僅差異不到兩個月。除了諾華公司和Kite製藥公司已經提交FDA上市申請外，Juno Therapeutics公司亦有9項CART治療產品正在進行臨床試驗、Bluebird bio's的bb2121的I期臨床試驗也具有正面的結果、Bellicum Pharmaceuticals正在開發一種稱為GoCAR-T的特殊CART療法，其增加了可以控制細胞擴增和刺激的啟動開關，具有降低副作用的功能，目前Bellicum公司的GoCAR-T技術(BPX-601)的治療正處於I期臨床試驗。其他如美國製藥龍頭輝瑞(Pfizer)與法國藥企施維雅(Servier)及法國生物技術公司Cellectis的合作產品--使用健康人T細胞製備而成的UCART19的實驗性新藥申請(IND)，在2017年3月已獲得了美國FDA的批准，可以在美國開展人體臨床試驗，用於復發性/難治性急性淋巴細胞白血病(ALL)的治療，這是第一項獲美國FDA核准進入臨床試驗的通用型CART產品。

資料來源： Heczey et al, Discov Med 16(90):287-294, 2013
圖三 嵌合抗原受體T細胞(CART)的設計

日本東京女子醫科大學先端生命醫科學研究所岡野光夫名譽教授獨創細胞層片技術(cell sheet engineering)，是使用其專利生產的溫度感應細胞培養皿UpCell®，讓細胞透過有溫度敏感性聚合物PIPAAm表面塗布的UpCell®細胞培養皿生產多層細胞片；此UpCell®細胞培養皿在32℃時具有可逆的疏水-親水性(藉溫度控制表面電荷)，讓細胞可以在不添加酵素(胰蛋白酶或分泌酶)的情況下堆疊架構成立體的組織，這些都用以克服組織重建時，細胞生長完單層便不再生長的問題；此技術已成功運用於牙周韌帶、眼角膜、肺、食道、心臟與膝蓋軟骨的人體臨床應用，未來將針對持續擴大在其他器官再生修補的應用。此技術後與日本CellSeed公司合作往商業化應用開發，目前已經可以讓微血管生長而產生第4層細胞(如圖四和圖五所示)。2016年12月臺灣三顧股份有限公司已和日本CellSeed公司簽訂合作備忘錄，擬定引進此技術到臺灣。

資料來源：日本CellSeed公司(2017/04)
圖四 CellSeed公司的細胞層片技術

資料來源：日本CellSeed公司(2017/04)
圖五 CellSeed公司的UpCell®細胞培養皿和一般培養皿的差異

再生醫學仍屬於較前瞻的技術與應用開發，其中細胞治療相對成熟且有較多產品上市，但是整體營運模式大部分還是細胞治療的細胞免疫或幹細胞治療的服務，或是組織工程應用在骨骼肌肉或傷口癒合的產品。再生醫療整體市場在2016年約為301億美元，預期到2020年將達到675億美元；全球從事再生醫學領域的廠商超過700家，其中有超過300家為民營再生醫學廠商，以上皆顯示再生醫學的發展仍然持續蓬勃，在市場需求驅動和環境的逐步建構下，已經逐漸有完整的產業系統架構產生，加上法規的鬆綁，更是讓開發的進程加速。

全球有超過2,500項再生醫學臨床試驗正在進行，細胞治療在皮膚類和骨骼肌肉類的臨床開發占比較高，顯示細胞治療應用在皮膚類和骨骼肌肉的需求持續存在，而傷口癒合類產品因為使用在皮膚表面且開發時程較短，因此有相關產品能快速進入市場；不過在臨床開發上，細胞治療的發展朝向注入體內去解決複雜程度較高的癌症和免疫系統疾病是重要趨勢與方向之一。在組織工程的部分，由資料上顯示組織工程應用在骨骼肌肉的需求持續存在，而傷口癒合類產品因為使用在皮膚表面且開發時程較短，因此相關產品能快速進入市場；但在臨床開發上，組織工程的發展朝向注入體內去解決複雜程度較高的心血管疾病是重要趨勢與方向之一。

台灣有許多從事幹細胞儲存業務的廠商，也已經建置有相關的人類幹間質幹細胞培養技術、3D支架技術和細胞量產技術，現在正積極朝向幹細胞應用的開發，現階段醫美的應用領域是廠商首要開發標的，但是在骨科、牙科(骨骼肌肉類)或是傷口癒合的部分亦是廠商與學研合作的重要品項；我國具有優異的幹細胞儲存與分離的技術，搭配學研單位的研究能量，在短中期以皮膚類和骨骼肌肉疾病的開發後，長期亦可朝向重症如帕金森氏症、急性肝腎衰竭、癌症等重症領域進行發展，並在未來細胞治療的相關法規重整與建立後，我國整體產業亦能開發具優勢的應用產品。

(本文作者為工研院IEK執行產業技術前瞻研究與知識服務計畫產業分析師)

更新日期：2020-04-08