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產業技術評析
抗癌最前線─組合式免疫療法強勢登場
發表日期：2017-06-21
作者：王意婷(生技中心)
摘要：
近2年來業者及各大研究單位開始對於組合式免疫療法具有濃厚興趣，這4個「明星藥物」正在或即將參與大量的組合式免疫療法研究計畫。
全文：
癌症免疫療法發展迅速，自第一個免疫檢查點抗體新藥Yervoy問世帶給癌症患者治療新選擇後，Opdivo、Keytruda及去年甫上市的Tecentriq不斷的給癌症患者帶來治療新希望。儘管這一類療法一戰成名，但仍然有超過60%癌症患者對免疫療法無作用，甚至部分患者因為免疫相關不良事件（immune-related adverse events, irAEs）發生必須停止治療。因此，近2年來業者及各大研究單位開始對於組合式免疫療法具有濃厚興趣，這4個「明星藥物」正在或即將參與大量的組合式免疫療法研究計畫。本文將分析目前癌症組合式免疫療法發展現況。
一、組合式療法效果加乘
當單獨使用一種免疫檢查點抗體對抗癌症時，會因為患者體內腫瘤細胞上PD-L1表現量不同影響治療效果，甚至無任何成效。新英格蘭醫學雜誌（The New England Journal of Medicine, NEJM）在2015年4月發表一個大型臨床研究結果，合併使用Yervoy與Opdivo治療相較於單獨使用Opdivo治療的受試者，腫瘤縮小比例大幅增加到61% ，且約22%的受試者腫瘤完全消失，此研究結果引起大家對癌症組合式免疫療法的興趣及關注，同年10月美國FDA即批准Yervoy+Opdivo組合式療法用於治療具有特定突變的晚期黑色素瘤患者；這是目前第一個被核准的癌症組合式免疫療法，同時其他癌症組合式免疫療法的臨床試驗正如火如荼的展開。
癌症免疫組合療法有多種組合方式，主要分為：
1.免疫檢查點抗體合併應用：CTLA-4單株抗體主要是活化免疫細胞使T細胞辨識並毒殺癌細胞，這與PD-1/PD-L1單株抗體的作用機制不同；CTLA-4與PD-1/PD-L1兩類抗體合併使用可增強T細胞免疫活化程度及抗腫瘤細胞的效果。
2.免疫檢查點抗體與其他癌症治療藥物合併應用：藉由免疫檢查點抗體活化T細胞特性加上針對特定癌症的標靶藥物、癌症疫苗或小分子抑制劑，雙管齊下增加對抗腫瘤細胞的毒殺效力。
3.免疫檢查點抗體功效強化應用：藉由生物製劑合併使用增加腫瘤細胞表面PD-L1表現強度，大幅提升免疫檢查點藥物的療效。
癌症組合式免疫療法治療的效果，在一些研究發現組合式療法對患者存活率或對藥物的總緩解率（Objective Response Rate, ORR）都有明顯增加。如表1所示，以美國FDA批准的Yervoy＋Opdivo組合式免疫療法為例，比較兩種藥物單獨及合併治療黑色素瘤之患者兩年存活率發現，單獨使用Yervoy或Opdivo藥品，病患的兩年存活率分別為30%及45%，而合併使用Yervoy及Opdivo藥品，病患的兩年存活率則可大幅增加至75%；又以Keytruda＋epacadostat組合式免疫療法為例，單獨使用Keytruda治療不可切除性或轉移性黑色素瘤患者的總緩解率為34%，但與Incyte公司IDO1抑制劑epacadostat合併使用後，患者的總緩解率增加至58%。由案例來看，使用癌症組合式免疫療法對於癌症治療的效果的確遠遠超出單獨使用免疫檢查點抗體所產生的效果。
表1 癌症免疫療法產品單獨使用與組合使用效果比較
| 免疫檢查點抗體合併應用效果 |
| 藥品名 |
Yervoy |
Opdivo |
Yervoy+ Opdivo |
| 適應症 |
黑色素瘤 |
黑色素瘤 |
黑色素瘤 |
| 兩年存活率 |
30% |
45% |
75% |
| 免疫檢查點抗體與其他癌症治療藥物合併應用效果 |
| 藥品名 |
Keytruda |
Keytruda + epacadostat |
| 適應症 |
不可切除性或轉移性黑色素瘤 |
不可切除性或轉移性黑色素瘤 |
| 總緩解率 |
34% |
58% |
資料來源：kknews.cc/health/；DCB產業資訊組整理（2017.01）
二、癌症組合式免疫療法發展現況
目前癌症免疫產品之組合療法中，經美國FDA核准上市的產品為針對黑色素瘤之Yervoy＋Opdivo，尚在臨床試驗階段的有臨床III期：Yervoy＋Opdivo（腎細胞癌）；臨床II期：Yervoy＋Keytruda（黑色素瘤）、Keytruda＋Epacadostat（非小細胞肺癌、黑色素瘤）；臨床I期：Yervoy/ Opdivo＋NY-ESO-1（黑色素瘤）等。圖1為列舉以免疫檢查點抗體為主之癌症組合式免疫療法發展概況。
資料來源：Medtrack（2016.12）, Clinicaltrial.gov；DCB產業資訊組整理
圖1 癌症組合式免疫療法之發展概況
目前在臨床試驗階段的組合式療法多為免疫檢查點抗體與癌症疫苗或小分子抑制劑的組合，其中2016年10月在歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology, EMOS）中，Incyte公司公布旗下IDO1抑制劑epacadostat與Merck的PD-1抗體Keytuda合併使用的I/II期臨床試驗最新數據，在晚期黑色素瘤治療上總緩解率為58%，疾病控制率（disease control rate）高達74%；同一時間北極星藥業（Polaris）在美國癌症研究協會（American Association for Cancer Research, AACR）日前舉辦的「癌症免疫學與免疫療法」研討會中發表，研發中抗癌新藥ADI-PEG 20可以增加腫瘤細胞表面PD-L1表現量，進而增加PD-1抗體藥物治療效果。這些組合式療法正面的臨床試驗結果陸續在各公司網站或新聞公布，引起醫界及製藥廠高度注意，積極開發其他藥品間的臨床試驗，期待開發更有效的組合式產品。
三、賭不賭，由你!
組合式療法帶來癌症治療新希望，目前研究充滿正向的實驗數字確實會讓人心動，然而當提高治癒效果的同時，必須考慮到其衍生的副作用及醫療費用是否也加倍。
在2015年5月Bristol-Myers Squibb（BMS）於美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology）年會發表Yervoy結合Opdivo療法效果遠勝於兩藥單獨使用，同時也指出有55%患者在採用組合式療法後產生嚴重副作用，該嚴重副作用的比例遠超過單獨使用Yervoy或Opdivo產生嚴重副作用的比例（Yervoy產生嚴重副作用比例為19%，Opdivo為44%），甚至有36%患者因此停止治療。組合式療法副作用大增的原因為免疫療法關閉體內免疫系統的安全機制，讓體內免疫系統攻擊腫瘤細胞，同時也造成誤攻正常細胞的情況，導致皮疹、腸炎、下痢等副作用產生，甚至攻擊腎臟和心臟等器官；2016年11月3日出刊的NEJM指出2位黑色素瘤患者在接受BMS組合式療法的首次劑量後引發心肌炎死亡。
對於大多數無嚴重副作用的患者，使用組合式療法主要的問題是藥價過高，Yervoy一年標準療程約13萬美元，Opdivo一年療程約15萬美元，兩者合併使用一年總花費高達近30萬美元（約新台幣950萬元），治療成本相當高。
癌症組合式免疫療法雖然有亮眼的成績，不少公司積極投入不同的組合模式中，但雙重副作用及高藥價的影響下卻會讓人暫停治療的腳步；因此朝低副作用及較低藥價的組合式藥物的研發，將會是在未來預期可以於癌症免疫治療領域中成功的關鍵，我們將拭目以待。
(本文作者為生技中心執行產業技術前瞻研究與知識服務計畫產業分析師)
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