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作者：蔡維原/生技中心

G蛋白偶聯受體（Protein-Coupled Receptors, GPCRs）是人體中最大的蛋白質家族，其基因數占了人類基因的2～3%，擁有826個成員。因GPCRs在細胞內的訊息傳遞扮演著十分重要的角色，也參與了人體許多的生理活動，因此也成為許多藥物作用的目標，以美國FDA所核准之藥物為例，截至2016年共核准了1,286個藥品，其中有460個會直接或是間接作用於GPCRs，約占所有藥物的36%。目前的GPCRs藥物多為小分子產品，而在早期這些小分子藥物多來自大量藥物篩選，其作用的位置多在於GPCRs與配體（Ligand）結合處、結構較保守的區域，因此這類型藥物的專一性不佳，另因對脂質的親和力較高，易造成肝臟及神經毒性等副作用。近年因結構生物學及結構解析儀器上的進步，提供了設計專一性高之標靶藥物所需之資訊，GPCRs的新藥開發亦隨之走向標靶設計，同時包含抗體藥物在內的生物製劑也開始被運用於GPCRs藥物的開發上，隨著這些新技術的投入，GPCRs的治療領域有持續拓展的趨勢。

一、GPCRs的作用機制
GPCRs屬於膜蛋白中、多重穿膜蛋白的一員，具有一由7個α螺旋（α helix）所構成的穿膜構造，在細胞外的部分包含N-端片段以及3個細胞外loop（Extracellular loop, ECL），而在細胞內則是包括3個loop以及蛋白質的C-端片段。由結構上來分類，GPCRs可再細分為5個家族：rhodopsin家族、secretin家族、glutamate家族、frizzled家族及adhesion家族。GPCRs藉由細胞外的N-端與loop和神經傳導物質（Neurotransmitter）、賀爾蒙（Hormone）、細胞素（Cytokine）及離子等配體結合後，會導致結合在細胞內的C-端及loop的G蛋白活化，GPCRs藉由活化下游的G蛋白（G protein）來開啟下游的訊息傳遞。

二、以GPCRs作為腫瘤新藥開發時會面臨的瓶頸及突破
以藥物類型分析之，92.9%的現行GPCRs藥物為小分子藥物，其次為5%的胜肽藥物，而至今僅有兩個針對GPCRs的抗體藥物上市。傳統上GPCRs的主要治療領域為神經系統、呼吸道及心血管相關疾病，而約有3%的現行GPCRs藥物與腫瘤治療相關（18個），但目前已知GPCRs與腫瘤細胞的增生及轉移有著密切的關係（圖2）。因此雖然腫瘤疾病非目前GPCRs的主要治療領域，不過隨著對GCPRs之生理功能的了解，GPCRs在腫瘤治療領域也逐漸受到重視。

三、結語
GPCRs參與了許多與癌症產生相關的生理活動，比如細胞增生、細胞凋亡、免疫調控、血管新生以及腫瘤轉移等，且在20%的癌症病人發現了GPCRs突變，因此就學理上來說GRCRs可為治療癌症的目標之一，但因受限於對GPCRs結構上的了解有限，時至今日仍少有以GPCRs為治療標的之癌症用藥，不過隨著新技術上的突破，相關的藥物開發亦隨時間增加。

完整內容請詳見：以G蛋白偶聯受體做為新一代癌症用藥開發的目標