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產業技術評析
非侵入式生物藥品投藥策略－吸入式藥物傳輸最新研發進展
發表日期：2020-03-18
作者：林建邦(生技中心)
摘要：
新的大分子治療藥品，例如蛋白質、胜肽與核酸之生物藥品每年發展迅速，因此尋找非侵入性投藥途徑（如鼻或肺）以提升病人服藥的順從性與降低因針頭注射而造成的感染可能性，對於病患的健康至關重要。本文章中，我們將對生物藥品經由鼻或肺的非侵入性投藥途徑的最新研發進展進行探討，而經由鼻或肺的非侵入性投藥途徑主要面臨的問題依舊是藥物吸收效率低。因此本文將介紹改善鼻或肺給藥方法的最新策略，期望本文能拋磚引玉，引起臺灣藥廠在生物藥品之劑型改良相關領域的關注與布局。
全文：
一、吸入劑型
由於肺部具備表面積大且其間布滿許多微血管的優點使得藥物可以迅速被吸收，因此經由肺部吸收劑型的生物藥品研發近年來成為熱門顯學，而經肺部吸收這一條非侵入性的投藥途徑，有著許多的優點，如病人順從性提升與可自行服藥，此外，還可以配合已經存在的醫療器材如霧化機與乾粉吸入器或定量氣體吸入器進行生物藥品的投藥，因此可以加快吸入式生物藥品的研發進展。
經肺部吸入劑型的藥物有幾種藥物傳輸的障礙（圖1a），第一個也是最重要的障礙是藥物分子如何進入肺部深層，藥物的大小、形狀、孔隙率、密度與其他藥物的物理性質或是配方皆會影響吸入的生物藥品於肺部的沉積與分布，進而影響吸收率。過去大部分的研發工作都在找尋最佳的配方，以確保生物藥品可以於吸入後在最佳的肺部位置沉積，而沉積之後所要面臨的最大問題則是藥物要如何通過肺表面活性劑，它是一層肺泡形成的表面活性脂蛋白複合體，結構與角質層裡脂質雙層膜類似，另一項挑戰是當藥物通過肺表面活性劑時不能破壞其結構，否則會導致呼吸問題的發生。
此外，位於肺表面活性劑周圍的肺泡巨噬細胞的主要功能在於吞噬和清除外來的塵粒或病原體，避免其進入系統循環，因此吸入的藥物也需要避免被肺泡巨噬細胞的吞噬與清除，才有機會進入血液循環。另外在肺表面活性劑周圍還有IgG抗體，它介於肺表面活性劑與肺黏液中，主要的功能在於加速肺泡巨噬細胞清除外來物質，口服生物藥品的研發需考量其能否通過黏液層，而在吸入式生物藥品的開發上一樣需要考慮到這些挑戰，此外，也需要考慮到酵素所帶來的挑戰，出現在肺表面活性劑與黏液層的酵素會分解生物藥品，進而限制生物藥品的肺部藥物傳輸。上述這些挑戰是吸入型生物藥品所需面的的關鍵議題，然而最重要的關鍵還是得先解決生物藥品吸入後的肺部沉積與分布上的挑戰，然後才是藥物如而穿過肺表面活性劑、肺黏液與上皮細胞組織進而被身體吸收進入系統循環。
資料來源：Nature Reviews Drug DISCOVERY 2019 Vol.18；DCB產資組ITIS研究團隊整理（2020.01）
圖1 吸入劑型之屏障與產品傳輸新方法
由於氣喘藥物與慢性阻塞型肺病藥物發展過程中，科學家開發了很多不同樣式與功能的吸入式醫療器材平台，吸入式生物藥品可以利用這些投藥平台進行研發，因而加速了該類投藥途徑的研發進展，目前最為常見的吸入式投藥平台有定量吸入器、霧化機與乾粉吸入器，定量吸入器的開發約從1950年代開始，該投藥平台的發明可以控制藥物進入肺部的量，然而不管是霧化機還是定量吸入器都是採用水性懸浮液的儲存藥物方式，但這種方式並不是生物藥品最佳的儲存方式。吸入式生物藥品最常用的投藥平台是乾粉吸入器，因此想要經由吸入式投藥路徑的生物藥品，第一步就要使生物藥品乾燥成為乾粉配方，有幾個製程可以達到這個目標，包含最常見的噴霧乾燥（Spray drying）與冷凍乾燥（Lyophilization）。
根據許多臨床前研究數據顯示，乾燥後的乾粉生物藥品的顆粒密度、顆粒孔隙、顆粒形狀、顆粒大小、顆粒帶電等是其藥物分子在肺部沉積與分布的重要關鍵因子，由於這些早期資料為吸入式生物藥品的顆粒設計設立標準，也使得許多藥廠在吸入式生物藥品投藥路徑的早期配方研究與顆粒設計有了依歸，因而能前撲後繼如火如荼的展開研究工作。截至目前有兩項吸入式生物藥品取得重大進展，分別是Pfizer的Exubera與MannKind的Afrezza（表1）。
表1 臨床研發階段及已核准上市的吸入式生物藥品
| 產品名（公司） |
投藥途徑 |
生物藥品 |
應用／適應症 |
臨床進度* |
| 研發中胜肽 |
| Dance 501（Dance Biopharm） |
吸入式（液態胰島素） |
human insulin |
糖尿病 |
NCT03307512（Phase I）、NCT02716610（Phase I/II）、NCT02713841（Phase I/II） |
| 研發中疫苗 |
| MVA85A（Oxford University） |
吸入式氣態膠體 |
MVA85A |
肺結核疫苗 |
NCT01497769（Phase I）、NCT02532036（Phase I）、NCT01954563（Phase I） |
| PUR003（Pulmatrix） |
吸入式霧化機 |
Not listed |
流感 |
NCT00947687（Phase I） |
| Ad5Ag85A（McMaster University） |
吸入式氣態膠體 |
Ag85A |
肺結核疫苗 |
NCT02337270（Phase I） |
| 美國FDA核准上市之胜肽 |
| Exubera（Pfizer） |
經口吸入式 |
human insulin |
糖尿病 |
>20個臨床試驗包含NCT00359801（Phase IV） |
| Afrezza（MannKind） |
經口吸入式 |
human insulin |
糖尿病 |
>50臨床試驗包含NCT03313960（Phase IV） |
註*：臨床試驗進度來源為ClinicalTrials.gov/ct2/home
資料來源：Nature Reviews Drug Discovery 2019 Vol.18；DCB產資組ITIS研究團隊整理（2020.01）
Exubera使用乾粉吸入器以改善胰島素的穩定性與儲存條件並優化了氣態膠體的特性使得胰島素藥物分子的吸入劑型傳輸、分布與吸收變得可行，Exubera臨床試驗的成功使得它於2006年取得FDA核准上市，然而在Exubera上市一年後隨即下市，主要原因是因為藥價過高、肺癌疑慮的副作用與吸入器過大有關。另一個Novo Nordisk的吸入式胰島素產品the AIR system在2008年於臨床III期試驗時停止開發。MannKind的吸入式胰島素Afrezza由於臨床試驗的成功，在2014年時取得FDA核准上市，Afrezza也記取了Exubera的失敗原因，提供了較小的吸入器以增強患者使用的便利性和與內源性胰島素一樣好的藥物動力學數據，使得Afrezza成功的在市場上站穩了腳步。
目前吸入式生物藥品的臨床研究主要集中在胰島素與疫苗的開發，如可吸入式胰島素Dance 501，較特別的是Dance 501是液體胰島素配方搭配口袋型大小的吸入器，該液體配方與Exubera或Afrezza的乾粉配方不同。另一方面，通過霧化機吸收的流感疫苗與透過氣態膠體吸收的結核病疫苗也都在臨床I期試驗研究階段。
二、鼻噴劑型
由於鼻腔黏膜屬於高滲透性的組織，與其他非侵入式投藥途徑相比，鼻噴劑型因具有較高的黏膜滲透性，藥物吸收率較好，所以是熱門的非侵入式投藥途徑之一，目前已有多項生物藥品的鼻噴劑型已被美國FDA核准或仍在臨床試驗中（表2）。這些鼻噴劑型全都是液體配方，並以噴霧或是水滴形式進行給藥。
鼻腔傳輸通道如同腸黏液一樣，實際上也存在許多阻礙，鼻腔黏膜表面的黏液為了保護該外來物質不進入全身循環，也因此限制了物質的吸收，要經由鼻腔傳輸的藥品必須通過厚厚的鼻腔黏膜上皮組織，而這層組織形成了生物藥品通過的主要障礙；另一方面，鼻腔的表面積有限，這會影響藥品吸收的劑量，進而對療效產生重大的影響，因此不是每一個藥物都適合開發成鼻噴劑型；其他非結構障礙性的挑戰，如鼻腔劑型藥品可能被鼻涕稀釋、鼻腔劑型藥品與鼻腔內的微生物之間交互作用等。
由於鼻腔藥物傳輸方式藥物需要通過上皮組織，因此許多滲透促進劑也都被用來研究以改善鼻腔劑型的生體可用率如膽鹽、脂肪酸、磷脂質、甲殼素等，被使用來溶解鼻腔中上皮組織的脂質，使得生物藥品可以經由相鄰細胞間路徑（paracellular route）來通過上皮組織而得以順利被身體吸收進入全身循環。某些脂肪酸也被用來減少上皮細胞間的脂質堆積，以增加生物藥品的吸收率。而一些黏膜吸附增強聚合物，因可增加生物藥品停留在鼻腔黏膜的時間，也因停留時間的增加而使得生物藥品在鼻腔黏膜的吸收效率得以提升。目前臨床試驗中的鼻腔劑型主要專注於評估新型添加物，如研發新型的滲透促進劑或是新型黏膜吸附增強聚合物，來增強生物藥品的吸收率。
表2 臨床研發階段的鼻噴劑型生物藥品
| 產品名（公司） |
投藥途徑 |
生物藥品 |
應用／適應症 |
臨床進度* |
| 研發中疫苗 |
| BPZE1（Institute National de la Sante et de la Recherche Medicale） |
鼻噴劑 |
減活百日咳桿菌 |
百日咳疫苗 |
NCT01188512（Phase I）、NCT02453048（Phase I） |
| INFLUSOME-VAC（Hadassah Medical Organization） |
微脂體劑型鼻噴劑 |
Strains:
A（H3N2）
A（H1N1）
B Yamanashi
|
流感疫苗 |
NCT00197301（Phase I/II） |
| EuroNeu41（PX Therapeutics） |
鼻噴劑 |
EN41-FPA2 |
HIV疫苗 |
NCT01509144（Phase I） |
| Respiratory syncytial virus vaccine（NIAID） |
鼻滴劑 |
RSVcps |
RSV cps2疫苗 |
NCT01852266（Phase I）、NCT01968083（Phase I） |
| Invaplex 50（US Army） |
鼻噴劑 |
LPS with lpaB and lpaC |
痢疾疫苗 |
NCT00082069（Phase I） |
| Ebola vaccine（NIAID） |
鼻噴劑 |
HPIV3-EbovZ GP |
伊波拉疫苗 |
NCT02564575（Phase I） |
| Sendai vaccine（St. Jude Children’s Research Hospital） |
鼻滴劑 |
Live Sendai virus |
仙台病毒疫苗 |
NCT00186927（Phase I） |
| 美國FDA核准上市之胜肽 |
| DDAVP（Ferring Pharmaceuticals） |
鼻噴劑 |
desmopressin |
中樞性尿崩症的抗利尿劑替代療法 |
NCT01280188（Phase III）、NCT01742689（Phase III） |
| Miacalcin（Novartis） |
鼻噴劑 |
calcitonin |
柏哲德氏症、停經後骨質疏鬆症與纖維肌痛症 |
NCT00239889（Phase IV）、NCT00754884（Phase IV） |
| Syntocinon（Novartis） |
鼻噴劑 |
oxytocin |
引產 |
NCT01308749（Phase II）、NCT02336568（Phase IV） |
| Synarel （Pfizer） |
鼻噴劑 |
nafarelin |
性早熟症與子宮內膜異位症 |
NCT00843570（Phase IV）、NCT00756028（Phase IV） |
| 美國FDA核准上市之疫苗 |
| FluMist Quadrivalent（AstraZeneca） |
鼻噴劑 |
四株減毒活性病毒：
A（H1N1）
A（H3N2）
B Yamagata
B Victoria
|
流感疫苗 |
NCT03158038（Phase IV） |
註*：臨床試驗進度來源為ClinicalTrials.gov/ct2/home
資料來源：Nature Reviews Drug Discovery 2019 Vol.18；DCB產資組ITIS研究團隊整理（2020.01）
三、未來展望
近年來有越來越多的生物藥品取的藥證上市，生物藥品的全球銷售額也因該類藥物具有更高的專一性、更好的療效與較低的副作用等特性而節節攀升，根據Medtrack的資料顯示，2018年全球銷售額排行前10名的藥品中，生物藥品已占8件，隨著越來越多上市的生物藥品，使得非侵入式投藥方式的未滿足市場需求越來越大，因此生物藥品的非侵入式投藥路徑的研究工作也愈來愈被重視。
非侵入式生物藥品如經皮吸收、口服與口頰劑型、吸入劑型與鼻噴劑型所面臨的主要共同問題就是藥物滲透率低，導致生體可用率低進而影響藥物療效，隨著愈來越多吸收促進劑的研究發展，讓科學家更加的了解增強藥物吸收的機制，有些原本因滲透率低而無法開發成非侵入式的生物藥品已經逐漸取得突破且進入人體臨床試驗，未來隨著吸收促進劑研究工作有更多的進展，預估將有更多的非侵入式生物藥品問世，以提高病患服藥的順從性與減少感染風險，並達到促進健康的目的。
（本文作者為生技中心執行產業技術基磐研究與知識服務計畫產業分析師）
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