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以G蛋白偶聯受體做為新一代癌症用藥開發的目標[趨勢新知]
種類:其他公告  發布單位:技術處  發布日期:2019-06-19 15:45
作者:蔡維原/生技中心

G蛋白偶聯受體(Protein-Coupled Receptors, GPCRs)是人體中最大的蛋白質家族,其基因數占了人類基因的2~3%,擁有826個成員。因GPCRs在細胞內的訊息傳遞扮演著十分重要的角色,也參與了人體許多的生理活動,因此也成為許多藥物作用的目標,以美國FDA所核准之藥物為例,截至2016年共核准了1,286個藥品,其中有460個會直接或是間接作用於GPCRs,約占所有藥物的36%。目前的GPCRs藥物多為小分子產品,而在早期這些小分子藥物多來自大量藥物篩選,其作用的位置多在於GPCRs與配體(Ligand)結合處、結構較保守的區域,因此這類型藥物的專一性不佳,另因對脂質的親和力較高,易造成肝臟及神經毒性等副作用。近年因結構生物學及結構解析儀器上的進步,提供了設計專一性高之標靶藥物所需之資訊,GPCRs的新藥開發亦隨之走向標靶設計,同時包含抗體藥物在內的生物製劑也開始被運用於GPCRs藥物的開發上,隨著這些新技術的投入,GPCRs的治療領域有持續拓展的趨勢。

一、GPCRs的作用機制
GPCRs屬於膜蛋白中、多重穿膜蛋白的一員,具有一由7個α螺旋(α helix)所構成的穿膜構造,在細胞外的部分包含N-端片段以及3個細胞外loop(Extracellular loop, ECL),而在細胞內則是包括3個loop以及蛋白質的C-端片段。由結構上來分類,GPCRs可再細分為5個家族:rhodopsin家族、secretin家族、glutamate家族、frizzled家族及adhesion家族。GPCRs藉由細胞外的N-端與loop和神經傳導物質(Neurotransmitter)、賀爾蒙(Hormone)、細胞素(Cytokine)及離子等配體結合後,會導致結合在細胞內的C-端及loop的G蛋白活化,GPCRs藉由活化下游的G蛋白(G protein)來開啟下游的訊息傳遞。

二、以GPCRs作為腫瘤新藥開發時會面臨的瓶頸及突破
以藥物類型分析之,92.9%的現行GPCRs藥物為小分子藥物,其次為5%的胜肽藥物,而至今僅有兩個針對GPCRs的抗體藥物上市。傳統上GPCRs的主要治療領域為神經系統、呼吸道及心血管相關疾病,而約有3%的現行GPCRs藥物與腫瘤治療相關(18個),但目前已知GPCRs與腫瘤細胞的增生及轉移有著密切的關係(圖2)。因此雖然腫瘤疾病非目前GPCRs的主要治療領域,不過隨著對GCPRs之生理功能的了解,GPCRs在腫瘤治療領域也逐漸受到重視。

三、結語
GPCRs參與了許多與癌症產生相關的生理活動,比如細胞增生、細胞凋亡、免疫調控、血管新生以及腫瘤轉移等,且在20%的癌症病人發現了GPCRs突變,因此就學理上來說GRCRs可為治療癌症的目標之一,但因受限於對GPCRs結構上的了解有限,時至今日仍少有以GPCRs為治療標的之癌症用藥,不過隨著新技術上的突破,相關的藥物開發亦隨時間增加。

完整內容請詳見:以G蛋白偶聯受體做為新一代癌症用藥開發的目標
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更新日期:2017-08-08

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