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作者：陳建榮/工研院

一、組織泛用性抗癌藥物開發邏輯

神經營養性酪胺酸激酶受體TRKA、TRKB、TRKC為單穿膜蛋白受體為NTRK1、NTRK2、NTRK3基因編碼，能以高親和性接收神經營養因子家族訊息以調控神經元發育與功能。NTRK1首先於1980年代被發現於大腸癌病患中以蛋白激酶與肌球蛋白的體細胞基因融合導致持久性的致癌訊號，後來也陸續發現NTRK1、NTRK2、NTRK3基因融合出現於不同種類的癌症類型。不僅只有NTRK基因融合，ABL、ALK、RET、ROS1體細胞基因融合造成持續性的酪胺酸激酶訊號也出現在各種癌症，並被視為治療標的。開發酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)標靶TRK蛋白以治療帶有NTRK基因融合的病患為一可行的臨床策略。

二、分子腫瘤抑制劑開發策略

Merck開發的免疫檢查點抑制劑PD-1單株抗體Pembrolizumab是全球第一個被加速核准治療不論腫瘤起源或位置，只要帶有核酸配對錯誤修復缺陷及微小衛星體不穩定性高的轉移實體腫瘤。與Larotrectinib直接從分子層面開發組織泛用性標靶抗癌藥方向相反，Pembrolizumab是先攻占標準癌症療法再擴展至不分腫瘤起源之基因體特徵適應症。

三、結論

雖然目前看來TRK激酶抑制劑在多種癌症及不論病患年紀皆展現良好的反應率與病患耐受性，在特定罕見腫瘤有高表現率，然而腫瘤致癌基因NTRK基因融合癌病卻占所有患者不到1%，所以建立有效的治療前篩選診斷策略才能嘉惠合適的癌症病患，包含發展螢光原位雜交技術(Fluorescence in situ hybridization, FISH)、免疫組織化學染色(Immunohistochemistry, IHC)及次世代定序(Next-generation sequencing, NGS)等體外診斷試劑(In vitro diagnostics, IVD)偵測病人生物標誌含量。目前Roche子公司Foundation Medicine開發的Foundation One CDx已經通過核准用於全面的基因圖譜含NTRK基因融合分析。

完整內容請詳見：一藥通殺？組織泛用性抗癌NTRK抑制劑開發