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產業技術評析

對抗肥胖-減肥用藥新進展
發表日期:2015-06-03
作者:許毓真(生技中心)
摘要:
肥胖是21世紀最大的公共健康挑戰之一,根據世界衛生組織(WHO)的統計,全球引起死亡風險的疾病中,超重和肥胖排名第六位;2014年全球39%的成年人(18歲以上)體重超重,13%被診斷為肥胖(註);全球肥胖盛行率從1980年到2014年增加了2倍以上。肥胖除了對健康造成威脅外,也形成醫療成本的龐大負擔,肥胖醫療支出約占各國醫療總成本的0.7~2.8%,同時也導致了其他疾病發病率的上升,其中以糖尿病、心血管疾病和癌症最為顯著。

全文:

肥胖是21世紀最大的公共健康挑戰之一,根據世界衛生組織(WHO)的統計,全球引起死亡風險的疾病中,超重和肥胖排名第六位;2014年全球39%的成年人(18歲以上)體重超重,13%被診斷為肥胖(註);全球肥胖盛行率從1980年到2014年增加了2倍以上。肥胖除了對健康造成威脅外,也形成醫療成本的龐大負擔,肥胖醫療支出約占各國醫療總成本的0.7~2.8%,同時也導致了其他疾病發病率的上升,其中以糖尿病、心血管疾病和癌症最為顯著。


美國FDA核准第5個減肥新藥上市


肥胖雖然可從飲食、運動加以控制,但要在現代滿是便宜、低營養食物,以及充斥誘人廣告的世界裡減重並保持苗條,實際上極為困難。因此,透過安全有效的藥物來予以治療、減輕體重,已成為患者和醫生的殷切期盼。
 
美國是全球肥胖問題最為嚴重的國家之一,同時也是各大藥廠申請新藥上市的指標國家。目前美國食品藥物管理局(FDA)核准的處方減肥藥,除了最早於1998年上市的羅氏鮮(Xenical®)外,由於種種副作用問題,以及美國FDA提高減肥新藥臨床試驗的門檻,使得減肥用藥研發進展緩慢,近三年才陸續核准減肥新藥上市,包括2012年6月及9月上市的沛麗婷(Belviq®)、酷適美(Qsymia®);2014年9月核准的Contrave®,以及於2014年12月23日最新核准的第5個減肥新藥Saxenda。
 

糖尿病用藥領導廠商Novo Nordisk所開發的Saxenda,適應人群是身體質量指數(Body Mass Index, BMI)大於或等於30的成年人;或者是BMI指數為27及以上、且伴有高血壓、2型糖尿病或高膽固醇等至少一種肥胖併發症的成年人。其成分與該公司已上市用於治療非胰島素依賴型糖尿病的Victoza®的主要成分皆為liraglutide,主要差別為Saxenda的劑量增加;該新藥為新一代的GLP-1類似物,除了可以降血糖外,同時還具備降糖以外的多種效應:如減肥,調節血壓、血脂等心血管疾病危險因素。
 

2015年1月,Saxenda也獲得歐洲藥物管理局(EMA)人用醫藥產品委員會(CHMP)建議上市批准,預期在未來2~3個月內可望在歐盟獲准上市。


減肥新藥力抗失敗命運


肥胖的治療相當複雜,研究人員已從代謝、遺傳和神經機制了解導致肥胖的關鍵,但這些研究還無法找出這個公衛危機的解決方案,在相關藥物的開發上也持續面臨各項問題,包括安全性與治療效率問題等,其中至乎關鍵的問題即在於藥物的安全性。
 

從進入臨床後期及曾經上市後因副作用下市的減肥用藥來看,較著名的如1998年上市的諾美婷(Meridia®),因為有增加心血管疾病的風險,已於2010年被取消藥證而下市;另1個由Sanofi開發的減肥藥rimonabant於2006年起在英國及其他數個歐洲國家上市,但在美國因安全性問題未被核准上市,2009年也因精神方面副作用而被歐洲藥物管理局宣布撤銷上市許可。
 
儘管過去許多減肥藥物因副作用問題鎩羽而歸,但肥胖治療擁有龐大的潛在需求,基於減肥用藥的高額利潤,各大藥廠莫不卯足力氣,謹慎小心地在此領域進行研發,並期望改變長年來減肥用藥被視為「失敗」的共通命運。
 
從近年上市的減肥新藥加以分析,Belviq®的特點在於其新穎性,成分為一新穎化合物,而Qsymia®和Contrave®則為已知成分之組合藥物。Belviq®和Qsymia®上市後因行銷策略不佳,加上有抑鬱、心臟疾病風險,導致銷售成績平平。2014年9月甫核准上市的Contrave®,在藥物新穎性雖不如Belviq®,療效也沒有Qsymia®好,但該新藥就安全性來看,雖然也有美國FDA要求的黑框警告,但不像Belviq®為四級管制藥物,也沒有Qsymia®的藥品風險評估暨管控計畫(Approved Risk Evaluation and Mitigation Strategies, REMS)要求,因此有助於簡化市場的行銷推廣,加上有製藥大廠Takeda的銷售代表作為後盾,預期到2018年銷售額將超越前述兩個減肥新藥。
 
而後勢看漲的減肥新藥Saxenda(在台灣尚未核准上市),其優勢在於該成分liraglutide早已應用在糖尿病用藥Victoza®,該糖尿病用藥於2009年起陸續於全球多國上市,台灣於2012年2月上市,消費者對於已上市有使用經驗的藥物具有較大的信心,因此在市占率上也具有較大的成長潛力。
 

此外,Novo Nordisk也將Saxenda視為下一波主打產品,計畫將派出500位銷售代表來銷售該新藥,預期後續將帶動Saxenda的全球銷售額達到10億美元以上(圖1)。然而,不容忽視的,Saxenda也存在著劣勢,與傳統的減肥藥片劑相比,Saxenda屬針劑劑型且成本較高(每日注射成本約40美元,其他口服減肥藥約5~6美元),將可能成為影響銷售的因素之一。
 
2012~2018年上市減肥藥銷售預測
資料來源:Cortellis(2014/10);DCB產資組ITIS計畫整理
圖1、2012~2018年上市減肥藥銷售預測


各家藥廠正在開發中的減肥新藥,也期望透過技術創新可改變未來市場現況;其中以美國Zafgen公司開發的Beloranib,及美國Rhythm Metabolic公司開發的RM-493進展最快,皆在臨床二期階段。Beloranib的作用機制為MetAP2(Methionine aminopeptidase 2)抑制劑,初期設定為治療癌症的血管生成抑制劑,後來發現抑制MetAP2有抗肥胖的效果,臨床開發轉為治療肥胖;相較於其他減肥新藥主要作用於腦部以抑制食慾,Beloranib則是作用於身體,使身體產生更少的脂肪,而該新藥截至目前為止最大的優勢,即在於實驗至今仍未出現重大的安全性問題。


此外,近年與肥胖相關基因的研究中,肥胖基因MC4R(Melanocortin receptor-4)受體關注度逐漸上升,而RM-493則是以MC4R受體為作用機制的新藥,其適應症除了肥胖治療外,同時也進行糖尿病的二期臨床試驗,未來的發展性也受到各方期待。


表1、核准上市及開發中之減肥新藥
產品名(成分) 廠商 作用機制 一年療效 副作用 開發階段
Xenical®羅氏鮮(orlistat) Roche 脂肪酶抑制劑 57%使用者減少5%初始體重;對照組為31% 排便次數增加、油便、脹氣等 1998年美國上市
Belviq®沛麗婷(lorcaserin) Eisai、Arena 5-HT 2c受器促進劑 非糖尿病患者:47%減少5%以上體重;糖尿病患者:38%減少5%以上體重 非糖尿病患者:頭痛、口乾、便祕;糖尿病患者:低血糖、頭痛、疲勞 2012年美國上市
Qsymia®酷適美(phentermine/topiramate) Vivus 去甲腎上腺素(Noradrenergic agent) 62%使用者減少5%以上體重;對照組20% 感覺異常、頭暈、失眼、便祕、口乾等 2012年美國上市
Contrave®(bupropion/naltrexone) Orexigen 多巴胺受器拮抗劑/鴉片受器拮抗劑 非糖尿病患者:42%減少5%以上體重;糖尿病患者:36%減少5%以上體重 自殺傾向、噁心、便秘、頭痛、嘔吐、頭暈、口乾等 2014年美國核准上市
Saxenda®(liraglutide) Novo Nordisk GLP-1促進劑 60%使用者減少5%以上體重;對照組24% 胰腺炎、胆囊疾病、腎功能障礙、自殺傾向、心率加快 2014年美國核准上市
Oblean(cetilistat) Takeda、Norgine 脂肪酶抑制劑 使用者平均體重減少2.8%;對照組減少1.1% 排便次數增加、油便、脹氣等 日本註冊中
Beloranib Zafgen、CKD Pharma MetAP2抑制劑 使用12周後,高劑量使用者體重平均減少10.9公斤;對照組0.4公斤 臨床二期
RM-493 Rhythm Metabolic、Ipsen MC4R受體 NA 臨床二期
資料來源:GEN、FDA、Nature Biotechnology;DCB產資組ITIS計畫整理


未來展望


隨著社會富裕,對抗肥胖已成為全球公衛首要任務,而肥胖人口激增也將持續帶動減重需求提升;根據GlobalData的分析報告,全球減肥藥市場至2022年將成長至84億美元,其中以美國、加拿大和日本為最主要的市場,2022年市場規模將分別為53億美元、7億美元和4.8億美元。
 

過去已上市的減肥藥物由於安全性問題而備受責難,市場表現欠佳。減肥藥的研發也由於安全性和有效性等問題而困難重重,因此減肥藥市場迫切希望能出現療效好而不良反應低的減肥藥。此外,自1998年Roche的羅氏鮮(Xenical®)上市以來,業內通常認為減肥藥不能成為收益的主要來源;隨著創新藥物的陸續上市、新的作用機制持續開發,未來的減肥新藥能否改變此一局面,為減肥用藥市場注入新活力,進一步提供消費者安心有效的減肥藥,將值得期待。

(本文作者為財團法人生物技術開發中心ITIS計畫資深產業分析師)

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更新日期:2019-04-25

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