產業技術評析

一、Celgene看好雙特異性抗體發展，以整體金額高達30.8億美元併購EngMab
 

繼2015年與加拿大Zymewors合作投入雙特異性抗體開發，取得以Azymetric™ platform進行商業產品開發的權利後，Celgene於2016年10月再併購瑞士的EngMab，顯示Celgene在與Zymeworks試過水溫後，看好這類藥物在癌症治療的潛力，加碼投資買下EngMab。
 

這項總金額上看30.8億美元的交易中包含了6.25億的前期金(up-front payment)、1.55億開發與法規監管里程金(milestone)、以及根據日後銷售額所訂的里程金(milestone) 23億，除了讓Celgene取得T-cell bispecific 抗體開發技術，更進一步取得一項即將申請IND、針對BCMA抗原之多發性骨髓瘤(multiple myeloma)雙特異性抗體先導藥物CC93269/EM901，看得出原已經以小分子藥物在多發性骨髓瘤治療領域雄霸一方的Celgene亟於想把戰線再延伸至抗體藥物、更進一步將競爭者J&J 與 Bristol-Myers Squibb拋在腦後的決心。
 

雙特異性抗體是一種可同時針對兩種不同抗原決定位(epitope)的抗體工程藥物，治療概念主要是基於疾病通常涵蓋多個致病因子，若同時阻斷多個不同的致病因子與路徑，可顯著改善治療效果，在這個概念下，應用bispecific antibody的雙標靶策略成了合併治療的另一種替代方案。
 

二、全球雙特異性抗體開發進展緩慢，大廠仍持續投入
 

全球第一個雙特異性抗體產品-Removab在2009年於歐洲獲准上市，在2014年底才有第二個雙特異性抗體產品-Blincyto通過美國FDA核准上市。迄今，雖然相關研發進展緩慢，但投入的廠商逐漸增加，截至目前為止，開發中的產品超過100項，主要適應症為癌症、自體免疫/發炎類疾病、感染治療等；臨床試驗產品約50項，其中與癌症相關產品超過30項，除少數進入 II期或III期臨床試驗外，其餘都仍在I期試驗中；在這些產品線中，投入大廠包含Amgen、Roche、Pfizer、Celgene、Abbvie、Bayer、J&J等，大廠主要是透過合作、併購取得雙特異性抗體技術，而主要使用技術平台包含BiTE、DART、DuoBody等(表1)。
 

註：SLE - 紅斑性狼瘡；Wet AMD - 濕式老年黃斑部病變；DME - 糖尿病性黃斑部水腫；NSCLC - 非小細胞肺癌；RA – Rheumatoid arthritis；MM- Multiple Myeloma。
資料來源：公司官網；ClinicalTrials；工研院IEK ITIS研究團隊(2017/9)。
 

目前開發中的雙特異性抗體主要有兩大類
 

1.標靶腫瘤細胞 - 如一方面通過CD3吸引T細胞或CD16募集NK細胞，另一方面的標定腫瘤細胞上的抗原，而使T細胞/NK細胞殺死腫瘤細胞；
 

2.雙標靶點 - 如VEGF-PDGF或VEGF-Ang2等，透過同時抑制2條信號路徑，減少抗藥性產生的可能性。
 

雙特異性抗體的應用範圍很廣，還有更多的可能性有待發掘和拓展。
 

三、雙特異性抗體面臨的挑戰
 

如同其他的創新技術，雙特異性抗體發展目前也有其挑戰待解決：
 

1.標的選擇：目前有許多可用於治療的腫瘤或其微環境的標的，使得雙特異性抗體藥物的可能組合數目變化更多，不過甚麼樣的組合適合治療哪一種疾病、組合的藥效以及適當的抗體工程架構等，是這類藥物開發有待釐清的議題。
 

2.藥效突顯：雙特異性抗體產品對比傳統標靶療法產品的優點須被凸顯，才有可能在市場競爭中勝出。
 

3.穩定增強：部分雙特異性抗體平台由抗體Fv抗體片段組成的雙特異性抗體產品 (如Blincyto) 因缺乏Fc片段，導致容易被生體代謝排除，因此必須要增加於生體的穩定度。
 

4.降低副作用：近期JNJ-63709178雙特異性抗體藥物(CD123xCD3)因為副作用議題而中止臨床試驗，目前尚未釐清副作用的起因，但雙標靶引發的作用勢必會比傳統單標靶更為複雜，需要深入研究。
 

5.生產議題：如Fv 區域mismatch、穩定生產技術、純化等。
 

四、結論
 

如同許多創新的藥物技術，雙特異性抗體希望同時從兩個疾病相關標靶作用，達到更有效的治療效果，這個目標使得這類技術受到大廠青睞，在近年紛紛透過合作、併購投入，也顯示在臨床試驗中案數。不過這類技術仍有待克服的挑戰，以 blincyto為例，目前一個療程為期28天，需要每天24小時連續輸注，視病況需2-5個療程，此外，合適標的組合的選擇、生體半衰期的延長、副作用等議題，顯示這類技術發展仍有可相當多可改良之處，發展成熟預估至少仍需要5-10年。近年來，生技研發大數據不斷累積、以及人工智慧應用在醫療與醫藥開發，將有機會應用於預測雙特異性抗體標的組合選擇、協助找出副作用的改善方法等，而加快雙特異性抗體藥物的發展。
 

(本文作者為工研院IEK執行產業技術前瞻研究與知識服務計畫產業分析師)