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產業技術評析
迎向客製化未來-3D生物列印(3D-bioprinting)的新進展
發表日期：2015-08-12
作者：謝秀欣(工研院IEK)
摘要：
3D生物列印的發展主要是為了解決移植器官不足的問題；移植器官雖有使用人體幹細胞培養的方式...
全文：
一、源於器官培養的3D生物列印(three-dimensional bioprinting, 3DBP)
3D生物列印的發展主要是為了解決移植器官不足的問題；移植器官雖有使用人體幹細胞培養的方式，且人體幹細胞的研究一直推陳出新，但它的問題點在於幹細胞分化後，無法保證是否能形成器官該有的形狀與結構，不確定性因素較高；而3D生物列印是使用「生物墨水(bio-ink)」，亦即病人自己的幹細胞、或是各式各樣從病人身上取得再培養的細胞，再經由3D生物列印設備客製化生成特定的細胞與組織，因而預期能解決人體幹細胞分化不確定性的問題；目前3D生物列印已經可以列印出立體的細胞及複雜的組織，顯示3D生物列印在發展應用上的可行性。
由於3D生物列印是使用生物墨水的方式，因此也存在有材料安全性、結構設計、細胞來源和血管結構等的問題；本篇將觀測全球在3D生物列印的研究和產品應用的最新進展，進而剖析其未來的發展趨勢及其改善醫療產業的潛力。
二、全球學研機構的積極投入，是3D生物列印發展的動能來源
3D生物列印在技術層面上結合工程領域及生物領域；由於3D生物列印對於精準度的需求極為嚴苛，因此在硬體設施適用需要更加注意，例如列印的速度及製造的時程需要降低，避免列印出的組織因缺乏氧氣及營養素而受損；也由於列印出的生物組織將與自身人體組織直接接觸，因此需要低毒性或經過消毒過程來避免造成汙染。以上僅為幾個製造層面可能會遇到的困難，實質在整個開發過程中，仍亟需工程領域及生物領域的相互配合才能進行，近年來全球學研機構無論單獨或成立合作聯盟，都正著手於此項技術研究，為此領域累積了偌大的動能。目前投入3D生物列印研究的公司及研究機構可分為四個層面：軟體開發(3D Bioprinting Software developers)、生產代工(3D Bioprinting OEMs)、材料供應(Material Supplier)及3D掃描(3D Scanners)(如圖1所示)。而在未來的幾年間，由於技術逐漸成熟與對移植器官的迫切需求，3D生物列印將有更大的發揮空間，預期市場機會也將由於法規的完善而在未來五年間大幅提升，3D生物列印技術和產品將在2019年被廣泛的採用(如圖2所示)。
資料來源：工研院產經中心ITIS計畫整理(2015/08)。
圖1.全球投入3D生物列印的主要公司及研究單位
資料來源：工研院產經中心ITIS計畫整理(2015/08)。
圖2.3D生物列印在未來五年發展趨勢預測
三、3D生物列印目前已能列印出小型細胞與組織
由於3D生物列印存在有材料安全性、結構設計、細胞來源和血管結構等問題，學研機構在積極投入研究後，近來陸續傳出階段性成果，在此摘錄簡述從2014年底迄今，材料方面與結構設計方面的主要研究新進展：
(1) 應用在3D生物列印的新材料-具有彈性的複合式HA-pNIPAAM 膠體材料
蘇黎世聯邦理工學院(Eidgenössische Technische Hochschule Zürich, ETH Zürich或ETHZ)的研究團隊公布開發第一個具有彈性的3D生物列印材料，此材料在軟骨組織將具有很高的應用潛力。有別於以往軟骨製造方式的強度不足，ETH Zürich研究團隊所開發的新材料是具彈性的複合式材料，係天然骨組織(bio-inks)和N-異丙基(N-isopropylacrylamide)、透明質酸的結合，形成HA-pNIPAAM 膠體，這類膠體可同時表現強固及柔軟的特性，以紓解並維持關節的正常運動。
(2) 開發3D生物列印的熱交換器，用以解決人造器官自行排熱問題
不管是自然界或工程領域都需要有高效率的熱交換及傳導系統，人造器官也不例外。由HRL Laboratories LLC開發出的新型熱交換技術是採用3D列印中的光固化成型法來製造交換器的支架。支架由光敏聚合物所構成，先均勻的塗佈感光樹酯後，再選擇性的去除光敏聚合物，最後只留下由聚對二甲苯聚合物(Parylene polymers)構成的熱交換器；此熱交換器之器壁厚度僅有1微米左右，透過加速熱傳導以達成熱交換。HRL Laboratories LLC研究團隊表示，未來將朝向將這項熱交換技術運用在人造器官中(例如肺臟與腎臟)，以解決人造器官無法自行排熱的問題，這將使人造器官研究有突破性的發展。
(3) 使用3D生物列印製造層次較厚的組織
3D生物列印在應用上會被限制於製造層次較薄的組織，這是因為製造較厚的組織時，常因為細胞遭遇氧氣及營養不足的狀況而導致死亡。哈佛大學研究團隊提出了多層次「生物墨水」(bio-inks)的概念，利用細胞外基質和活細胞的層狀組合，所列印出的小血管，其生物特性將更類似於原生組織，可以說複雜性是最接近人體組織的印刷組織(如圖3所示)。
資料來源：Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering at Harvard University
圖3.3D生物列印製造厚組織之示意圖
四、3D生物列印在生醫領域發展要能配合環境面的建構
3D生物列印人造器官為積層製造在生醫應用的最理想化目標，但是由於材料和製程上的限制，以及開發的高技術門檻，因此雖然全球有許多單位都投入進行相關研究，在實質的進展上仍舊受到許多侷限。目前已經有學研單位針對製作局部組織有些發展的進程，包括開發使用透明質酸為基材，再添加bio-inks的複合新材料，或是朝向各項局部組織如血管、冠狀動脈支架、皮膚等的開發，但是這些產品在臨床的實際使用仍需要搭配各國衛生主管機關在上市和使用上的審核和環境規範，同時還要針對產品的安全性和生物相容性進行評估標準的建立。因此3D生物列印未來的發展趨勢及其改善醫療產業的潛力將取決於其產品應用的廣度和環境建立的完善度。
我國目前在3D生物列印的發展多處在學研階段，僅部分學研單位如工研院生醫所等有在進行相關研究；廠商部分僅生物3D列印公司三鼎生技，預計將投入從事以細胞、組織為基材的3D列印應用，首案鎖定乳癌患者，將申請啟動「癌症醫療/器官(乳房)重建」臨床程序。相較於3D生物列印人造器官等軟組織，我國目前在3D列印應用在硬組織方面則有階段性的進展，已有廠商進行骨科植入物的3D列印開發和製作，但由於我國在生醫領域的3D列印環境正在建構，相關上市和查登的標準和法規依據都正在建立，因此廠商多往國外進行產品的認證。另外由於現在3D列印的機台設備多綁定材料，因此產業應用容易受限制；目前我國尚未有單位投入開發3D列印上游的材料，但是在機台設備的部分已有進行相關研究，包括工研院南分院、台科大等單位；建議或可以搭配相關材料的研發單位，配合機台的開發和製程的設計，進行整體的發展，期待未來在全球與我國的產業應用更明朗後，在相關開發上可以更為便利。
（本文作者為工研院IEK ITIS計畫產業分析師）
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