產業技術評析

生物體是由細胞所構成，而細胞也是生物體中最小的結構及功能單位，細胞治療便是以細胞做為材料，經過適當的篩選、增殖或人為加工後，成為細胞或含有細胞之製劑及醫藥組合，以此進行人體組織及功能上的修復，也因其具備可修復因老化或受傷而產生的組織、功能損傷，進而增加患者生活品質。糖尿病為最常見的慢性疾病之一，其中第一型糖尿病是因體內的胰島細胞由於遺傳或不明環境因素影響，造成自體免疫系統攻擊負責分泌胰島素的胰島細胞，導致胰島素分泌不足，進而使得患者因無法調節血糖濃度，而造成糖尿病。目前針對第一型糖尿病的治療方式通常為皮下注射胰島素，但患者需每天自行注射胰島素且無法治癒，目前有廠商給予第一型糖尿病患者進行胰島細胞植體(Living Cell Encapsulation)之細胞治療，藉由移植可分泌胰島素之胰島細胞進入患者體內，可對血糖進行即時控制，目前已初步取得進展。
 

一、活細胞植體簡介
 

活細胞植體係指將經過基因修飾或其他人工處理、可分泌特定藥物之細胞，以半透膜或水凝膠所組成的封裝基質進行封裝包覆，該封裝可有效抵擋外界大分子物質及免疫細胞與植體中的細胞直接接觸，進而阻擋外來之細胞遭受免疫細胞、抗體及分解脢之攻擊，使其可在人體內存活。另外植體之半透膜特性，可使得植體周遭的氧氣及養分，能藉由擴散作用進入細胞中以提供植入細胞所需之養分，以確保植體所封裝之細胞可持續存活及持續分泌藥物(圖1)，活細胞植體因具可分泌藥物之特性，成為新型態的細胞治療，被認為特別適合於內分泌不足疾病，如第一型糖尿病。
 

資料來源：Yang et al., (2020.04)
圖1 活細胞植體
 

二、活細胞植體運用於第一型糖尿病治療之沿革
 

於1933年，Vincenzo Biseeglie研究團隊首先嚐試將人體胰島細胞以高分子膜包覆後，植入豚鼠的腹腔中，實驗發現這些人體胰島細胞未被豚鼠之免疫系統攻擊，成功於豚鼠腹腔中存活了一段時間，驗證了活細胞植體治療之可能性，也開啟之後的活細胞植體治療研究。1980年，Anthony Sun研究團隊利用alginate sodium等膠質複合材料包覆胰島細胞，於膠質液滴中形成胰島微膠囊結構，將這些胰島為膠囊移植至糖尿病大鼠的腹腔中，發現該胰島膠囊於植入後2~3周左右，即可有效降低糖尿病大鼠的血糖濃度，且可於腹腔中存活超過15周，於動物實驗中證實胰島細胞植體可治療糖尿病。

華裔科學家黃馨祥(Patrick Soon-Shiong)所帶領之研究團隊於1994年，首次將封裝包覆在alginate sodium液滴複合體的胰島細胞植入第一型糖尿病的患者體內進行人體試驗。於此試驗中，植入人體之胰島細胞，可持續且穩定的釋放胰島素，且並未引起明顯之不良反應。另外，隨著植體材質及胰島細胞製備技術的進步，Baidal等人於2017年5月首次呈現了胰島細胞植體的長期治療效果，該研究團隊於一名43歲、已罹患第一型糖尿病25年的患者中，植入以凝合膠及半透性網膜進行封裝包覆的胰島細胞，在細胞移植後，患者體內的血糖升降幅度即可維持較穩定之範圍，細胞植入17天後該名受試者停止了原本胰島素的注射，但植入的胰島細胞可維持受試者之血糖穩定超過一年(圖2)，證實了胰島細胞植體之長期療效。
 

資料來源：Farina et al., 2019；DCB產資組ITIS研究團隊整理(2021.12)
圖2 活細胞植體可較穩定的調控第一型糖尿病患者之血糖
 

三、活細胞植體於糖尿病以外的臨床運用
 

活細胞植體除可運用於第一型糖尿病的治療外，目前尚被運用多個疾病治療領域中，Neurotech Pharmaceutical於將包覆著視神經細胞的活細胞植體，以手術植入眼部中，其藉由這些視神經細胞所分泌的神經成長因子，期可減緩老年黃斑部病變及糖尿病末期所造成的視神經退化、減緩視力衰退速度；NsGene將可分泌神經膠質細胞株衍生神經滋養因子(Glial cell line Derived Neurotrophic Factor, GDNF)之細胞株封裝包覆植體中，以手術將之植入帕金森氏症或阿茲海默症等神經退化疾病患者腦部，期待其分泌之GDNF可減緩神經退化疾病患者的神經細胞死亡；癌症免疫療法為近年受矚目的癌症療法，MaxiVax藉由植入可分泌顆粒球-巨噬細胞集落刺激因子(Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor, GM-CSF)之活細胞植體植入癌症患者體內，藉由所分泌之GM-CSF活化患者體內之免疫系統，以此進行癌症免疫治療。而除了上述的眼部疾病、神經退化疾病及癌症外，活細胞植體亦被運用於心臟疾病、腎衰竭及傷口修復之治療上(圖3)，顯示活細胞植體具可針對多種不同疾病領域的治療潛力。
 

資料來源：Farina et al., 2019
圖3 活細胞植體可運用之疾病治療領域
 

雖然目前尚無活細胞植體藥物上市，但根據Markets And Markets所統計的報告，2018年活細胞植體的全球市場約為2.5億美元，主要來自於因看好相關藥物開發而來之資本市場投資，這些資金主要用以發展新植體封裝包覆技術及臨床試驗，預期活細胞植體領域將持續吸引資本市場的投資，至2024年的全球市場將增加至3.0億美元，2018~2024年之複合年成長率(Compound Annual Growth Rate, CAGR)為3.2%(圖4)。
 

資料來源：Markets and Markets；DCB產資組ITIS研究團隊整理(2021.12)
圖4 活細胞植體全球市場規模
 

四、展望
 

隨著老化人口隨增加，慢性病患者與老化失能人口數亦隨之增加，除了造成國家的醫療負擔加重外，失能人口所需照護也成為新的社會負擔，而細胞治療因具備組織、功能修復之特性，成為新興、重點發展的生醫治療領域，而活細胞植體療法漸於為細胞治療領域中受到矚目，開始持續的吸引國際廠商投入相關研發。在第一型糖尿病的治療中，外來的胰島細胞可即時的隨體內血糖濃度調整胰島素分泌，其較現有的胰島素注射更能控制血糖於一定濃度中，為患者帶來更加的療效、更好的生活品質，這是活細胞藥物之優勢。而將活細胞置於包覆植體、躲避宿主的免疫系統攻擊，則是帶來了異體細胞治療的優勢，為發展活細胞植體潛在的優點。

在活細胞植體中包含了細胞本身及封裝包覆材質兩部分，國內具完整之細胞治療產業鏈，且臺灣亦具有深厚的化學合成基礎可以此開發所需的包覆材質，因此國內具有發展活細胞植體治療之基礎，且目前這個治療領域仍屬於早期發展階段，具有較大的投入空間。目前常用的Alginate sodium又名海藻膠或褐藻膠，其主要來源為海藻，國內亦有學研單位投入發展多年，因此若是可結合細胞治療產業及學研能量，將有機會可以開發國內自有之活細胞植體療法，以此跨入國際市場。
 

(本文作者為生技中心執行產業技術基磐研究與知識服務計畫產業分析師)