產業技術評析

自2017年美國食品暨藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)核准第一個嵌合抗原受體(Chimeric Antigen Receptor, CAR)T細胞治療產品Kymriah上市後，因其在血液腫瘤的治療效果驚人，除顯著的提升了患者的存活率外，亦於血液腫瘤的治療上帶來治癒的可能性，因而帶動了CAR-T細胞治療的熱潮。根據GlobalData資料，截至2022年9月為止，全球共有7項CAR-T細胞治療產品取得上市許可，其中6項首次於美國FDA取得上市許可，1項則是在中國大陸國家藥品監督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)被核准上市。

一、目前全球已有7項CAR-T細胞治療產品上市，其作用標的及適應症持續擴增

目前取得美國FDA上市許可的產品包括2017年上市Novartis的Kymriah及Gilead Sciences(併購Kite取得CAR-T細胞治療技術及其產品線)的Yescarta；2020年上市Gilead Sciences的Tercatus；2021年上市Bristol Myers Squibb(後簡稱BMS，併購Juno取得CAR-T細胞治療技術及其產品線)的Abecma、Breyanzi；2022年上市Janssen的Carvykti。而2017年藥明康德及Juno合資成立JW Cayman Therapeutics(藥明巨諾)，其所開發的Carteyva，則是在2021年被NMPA核准上市(表1)。

分析此7個上市產品的作用標的，其所針對的標靶皆為B細胞上的抗原，作用標的由一開始的CD19，逐漸擴展至BCMA及CD20。而新的作用標的也使CAR-T細胞治療產品可望擴充適應症，增加治療領域。目前上市之7個產品，所布局之適應症皆為血液腫瘤，目前尚無針對實體腫瘤治療之產品取得上市核准，但因作用標的擴展至BCMA，因此適應症亦由淋巴瘤擴充至骨髓瘤。
 

表1 全球已上市之CAR-T治療產品

資料來源：GlobalData；DCB產資組ITIS研究團隊整理(2022.09)
 

二、研究人員透過改善細胞運輸及浸潤不佳、以及免疫抑制微環境等策略，使CAR-T細胞治療產品未來可應用於實體腫瘤治療

Kymriah於2017年取得美國FDA之上市許可後，多個血液腫瘤CAR-T產品接續上市，且因CAR-T細胞治療產品於血液腫瘤的臨床治療反應顯著且持久，以第一個CAR-T受試者Emily Whitehead為例，其接受治療至今已超過10年，但當年輸入體內的CAR-T依然存在，CAR-T也因其在血液腫瘤治療的成效顯著，進而成為近年深受矚目之癌症新療法，吸引越來越多廠商投入開發。然而，CAR-T細胞治療產品雖在血液腫瘤的治療展現成效，但在實體腫瘤的治療仍待突破，研究人員及廠商持續開發及試驗合適的實體腫瘤治療標靶，此外，實體腫瘤周圍的環境以物理屏蔽的方式，阻止CAR-T細胞治療產品到達腫瘤細胞的位置，而免疫抑制則使CAR-T細胞治療產品失去作用。

因此，除了作用標靶之外，CAR-T細胞治療產品治療實體腫瘤面臨之主要問題，包括：細胞運送及浸潤不佳使CAR-T細胞治療產品無法到達腫瘤細胞，以及免疫抑制微環境使CAR-T細胞治療產品無法執行細胞毒殺之任務。為突破CAR-T細胞治療產品的應用限制，研究人員提出許多解決方案，包括CAR-T細胞治療產品與其他療法合併治療，或採用創新的CAR工程以改善其抗腫瘤效果及擴大臨床功效。以下分別介紹細胞運輸及浸潤不佳、以及免疫抑制微環境對於CAR-T細胞治療產品應用於實體腫瘤治療之限制，及相關因應對策。

(一)細胞運輸及浸潤不佳

與血液腫瘤相比，實體腫瘤之CAR-T細胞治療因腫瘤免疫抑制微環境及腫瘤物理屏障，如：腫瘤基質等，限制CAR-T細胞滲透及移動，影響CAR-T細胞治療對實體瘤之療效。目前可改善相關限制之策略為使用局部注射，直接將CAR-T細胞注射於腫瘤處，以此克服腫瘤的物理屏障，並可減少CAR-T攻擊帶有標靶之正常細胞、降低毒性(on-target off-tumor toxicity)，以增加CAR-T治療對實體腫瘤之療效。相關策略已於臨床前試驗證實，給予乳癌腦轉移及膠質母細胞瘤患者腦室內注射標靶HER2(Human Epidermal Growth Factor Receptor 2)及IL13Ra2(Interleukin 13 Receptor Subunit Alpha 2)之CAR-T細胞，具有良好之治療效果，且相關研究已進入臨床試驗階段。

雖局部注射CAR-T細胞對部分癌症具有良好之治療效果，但相關治療效果將僅限於單個腫瘤病變或寡轉移性癌症。因此最近研究透過於CAR-T細胞上表現可結合或與腫瘤相關趨化因子之受體，可顯著改善CAR-T細胞之運送，有研究顯示經修飾表達CXCR2的整合素αvβ6-CAR-T細胞及過度表達CXCR1或CXCR2的CAR-T細胞之運輸能力皆顯著改善。另阻止CAR-T細胞穿透腫瘤之物理屏障基質，其主要由細胞外基質組成，CAR-T細胞需要降解其主要成分HSPG(Heparin Sulfate Proteoglycan)才能進入腫瘤，而經工程改造表達HSPG降解 (Heparanase)之CAR-T細胞具有較強的腫瘤浸潤及抗腫瘤活性。亦有研究者發現在動物模式中，標靶FAP(Fibroblast Activation Protein)的CAR-T細胞透過減少腫瘤纖維母細胞表現，增強其對腫瘤之細胞毒性。從上述例子來看，未來若想將CAR-T細胞治療之疾病應用擴展至實體腫瘤及轉移性癌症，需開發創新的載送策略，以提高細胞治療之腫瘤穿透性。

(二)免疫抑制微環境

在腫瘤微環境中，許多具有與免疫抑制作用相關之細胞會浸潤到實體腫瘤，包括：骨髓來源的抑制性細胞(Myeloid-derived Suppressor Cells, MDSCs)、腫瘤相關巨噬細胞(Tumor-associated Macrophages, TAMs)及調節T細胞(Regulatory T cells, Tregs)。這些細胞會與癌細胞刺激促腫瘤細胞因子、趨化因子及生長因子的產生。另免疫檢查點路徑如：PD-1(Programmed Death 1)或CTLA-4(Cytotoxic T Lymphocyte Associated Protein 4)亦會降低抗腫瘤免疫能力。此外，CAR-T細胞於實體腫瘤治療時，造成其治療反應不佳的重要原因為T細胞擴增不良及T細胞維持期短，研究推測這種T細胞耗竭是由多種免疫抑制途徑所造成的。因此CAR-T細胞治療與免疫檢查點抑制劑合併治療被認為是具潛力之改善策略，CAR-T細胞浸潤以及PD-1/ PD-L1(Programmed cell death 1 ligand 1)阻隔劑可幫助維持T細胞的持久性及功能，但需了解即便以CAR-T與免疫抑制劑合併治療可能還不足以誘導T細胞浸潤和效應功能，所以將CAR-T細胞、免疫檢查點抑制劑與其他免疫療法或治療策略結合治療仍待開發，以治療複雜血液腫瘤及實體瘤。

近來亦有研究人員設計對免疫抑制因子具有抗性之CAR技術，另一有趣之策略為對CAR-T細胞進行工程改造，以分泌刺激性細胞激素的，對CAR-T提供免疫刺激訊息，從而增加T細胞的存活、增殖及抗腫瘤活性，以平衡腫瘤微環境。

三、小結

實體腫瘤微環境的免疫抑制特性，一直是CAR-T療法無法於實體腫瘤中取得進展的主要原因之一，於此條件下CAR-T除了無法進行擴增外，亦會造成T細胞耗竭，導致其治療效果有限，而為降低腫瘤微環境所帶來的免疫抑制，已有臨床試驗導入PD-1/ PD-L1等免疫檢查點抑制劑與CAR-T進行合併療法開發，希望可以此降低免疫抑制效果，進而達到實體腫瘤治療的效果。

除了搭配免疫檢查點藥物以對抗實體腫瘤微環境外，也有研發單位或廠商嘗試以活化CAR-T等方式，以此克服實體腫瘤中的免疫抑制，例如利用設計出可分泌細胞激素IL-15(Interleukin-15)的CAR-T，此CAR-T可持續分泌IL-15、再以此活化並擴增CAR-T細胞，以此對抗免疫抑制。此外亦有廠商導入疫苗概念，於CAR-T治療同時將標靶目標的抗原送入抗原表現細胞(Antigen Presenting Cells, APCs)中，藉由APCs所表現的抗原，吸引CAR-T與之結合，進而由APCs刺激活化並擴增CAR-T細胞，以達到實體腫瘤治療之目的。為能達到抑制實體腫瘤微環境的免疫抑制，產業與學研單位目前仍在嘗試多種不同治療策略，以此突破CAR-T於實體腫瘤治療的瓶頸，這些策略亦可提供國內CAR-T廠商參考，以此接軌國際CAR-T發展趨勢。
 

(本文作者為生技中心執行產業技術基磐研究與知識服務計畫產業分析師)