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產業技術評析

疫情之後的mRNA藥物發展
發表日期:2023-06-14
作者:寇怡衡(生技中心)
摘要:
本文將分析mRNA疫苗在COVID-19之外的應用,以及在癌症治療的進展和發展趨勢。

全文:

2020年COVID-19疫情快速爆發並蔓延全球,亦彰顯了mRNA疫苗這項劃時代產品的重要性。邁入2023年,全球陸續解封,mRNA是否會在另一個領域再次發光發熱?目前已上市及開發中的mRNA產品共299項,除了感染性疾病之外,癌症療法是最主要的應用領域。本文將分析mRNA疫苗在COVID-19之外的應用,以及在癌症治療的進展和發展趨勢。

一、mRNA疫苗主要應用於COVID-19疫苗

2020年COVID-19疫情全球爆發,COVID-19疫苗快速問市並有效降低重症及死亡機率,根據世界衛生組織統計 ,至2023年2月17日,全球COVID-19疫苗已施打近132億劑,並有將近51億人完全接種2劑疫苗。

Our World in Data對全球44個國家或地區,共10個廠牌COVID-19疫苗的施打情形進行統計 (圖1A),施打劑數最多的為Pfizer/ BioNTech的產品,其次是Moderna,兩者合計占所有施打疫苗的87%。在臺灣的施打情形 ,Moderna、Pfizer/ BioNTech及AstraZeneca三者占比均高,但Moderna和Pfizer/ BioNTech的疫苗合計占近七成(圖1B)。而Pfizer/ BioNTech和Moderna的產品都是mRNA疫苗,也是這次疫情催生的新型態藥品。
 

圖1 全球及臺灣各廠牌COVID-19疫苗施打情形

註*:CanSino、Novavax、Covaxin占比不到0.1%,圖中不標示

資料來源:Our World in Data(2023.01.10)、COVID-19全球疫情地圖(2023.01.10);DCB企考室整理、DCB產資組ITIS研究團隊(2023/01)
圖1 全球及臺灣各廠牌COVID-19疫苗施打情形
 

一場快速爆發並蔓延全球的傳染病,彰顯了mRNA疫苗這項劃時代產品的重要性,不論從全球或臺灣的施打情況來看,mRNA疫苗都是最主要的選項。加上mRNA能因應疫情發展,快速製成突變株疫苗,在在展示了mRNA應用於醫藥領域的實力。邁入2023年,全球陸續解封,回歸正常生活,mRNA是否仍有用武之地?又或mRNA會在另一個領域再次發光發熱?

二、COVID-19之外,mRNA疫苗以流感為主要應用

查詢GlobalData資料庫,已上市及開發中的mRNA產品共299項(圖2),其中感染性疾病疫苗共211項,為最主要應用領域;其次為癌症,有70項。
 

圖2 mRNA產品應用領域之數量分析

註1:同一產品在不同地區之進展不分別計算

註2:*不包括COVID-19疫苗

資料來源:GlobalData資料庫;DCB企考室整理、DCB產資組ITIS研究團隊(2023/01)
圖2 mRNA產品應用領域之數量分析
 

而在感染性疾病的產品中,有84項產品為COVID-19疫苗[包括4項合併流感或呼吸道融合病毒(Respiratory Syncytical Virus, RSV)等的多價疫苗],占最大多數。除COVID-19以外的127項mRNA疫苗產品,以流感疫苗為主,共有35項產品在開發中;其次為愛滋病(HIV感染)疫苗,有9項開發中;再次則為RSV疫苗,有5項開發中。其中進展最快的已進入臨床3期試驗,分別為3項流感疫苗、1項RSV疫苗及1項巨細胞病毒(Cytomegalovirus, CMV)疫苗(表1),臨床試驗2期有10項、臨床試驗1期的則為26項。
 

表1 臨床試驗三期以上之mRNA感染症(不含COVID-19)疫苗
藥品名 開發廠商 適應症 標的
BNT-161 BioNTech/ Pfizer A型、B型流感、季節流感 流感病毒H抗原(四價)
influenza (quadrivalent) vaccine Pfizer A型、B型流感 流感病毒H抗原(四價)
mRNA-1010 Moderna A型、B型流感、季節流感 流感病毒H抗原
mRNA-1345 Moderna RSV感染 RSV Fusion Protein
mRNA-1647 Moderna CMV感染 CMV Envelope B及Glycoprotein H

資料來源:GlobalData資料庫;DCB產資組ITIS研究團隊(2023/01)
 

分析mRNA疫苗(不含COVID-19)的開發廠商,以Moderna的產品數量最多,且種類最多元,進入臨床試驗階段的產品數也最多。表2列舉產品數5項以上的廠商,及其開發的mRNA疫苗適應症。流感疫苗顯然是各廠商在COVID-19之後的首選,除了流感,mRNA疫苗拓展至更廣的應用領域,包括熟知的病毒性感染性疾病,如愛滋病、RSV感染、帶狀疱疹等;細菌性感染性疾病,如肺結核、細菌性腦膜炎等;甚至嚴重的病毒出血熱,如黃熱病、拉薩熱等。顯示mRNA疫苗技術一旦成熟,將可快速發展。
 

表2 mRNA疫苗(不含COVID-19)開發廠商及產品數
開發廠商 產品數 適應症(感染症)
Moderna 22 流感、RSV感染、CMV感染、愛滋病、帶狀疱疹、茲卡病毒感染...等11類
BioNTech 12 流感、HSV感染、帶狀疱疹、生殖器疱疹、肺結核…等7類
Sanofi 10 流感、RSV、披衣菌感染、細菌性腦膜炎…等6類
Curevac 9 流感、輪狀病毒感染、瘧疾、狂犬病、黃熱病、拉薩熱等6類
Pfizer 9 流感、流感/COVID-19雙價等2類

資料來源:GlobalData資料庫(2023.01.07);DCB產資組ITIS研究團隊(2023/01)
 

三、癌症治療為mRNA產品開展新天地

mRNA除了感染性疾病疫苗之外,以癌症療法 應用為最多,共有70項開發中產品,其中有1項進展至臨床2/3期,為目前發展最快的,另外有11項產品在臨床2期(含臨床1/2期)、7項在臨床1期、18項在臨床前開發、33項在研發階段。列舉臨床2期以上的產品如表3。以下對幾項進展較快,或較被關注的產品加以介紹。
 

表3 臨床試驗2期以上之mRNA癌症療法
藥品名 開發廠商 適應症 標的
臨床2/3期
GRANITE* Merck & Co/Gritstone Bio 轉移性大腸直腸癌 20種個人化腫瘤抗原
臨床2期
BNT-111 BioNTech 黑色素瘤 4種黑色素瘤相關抗原
BNT-113 BioNTech HPV相關癌症 HPV E6及E7蛋白
mRNA-4157* Moderna 轉移性黑色素瘤 34種個人化腫瘤抗原
BI-1361849 Boehringer Ingelheim NSCLC 6種NSCLC相關抗原
EI-201 eTheRNA Immunotherapies HPV相關癌症 HPV E6及E7蛋白
SLATE Gritstone Bio 多種實體腫瘤 KRAS突變等腫瘤抗原
autogene cevumeran* Genentech/BioNTech 多種實體腫瘤 10種個人化腫瘤抗原
SW-1115C3* Stemirna Therapeutics 食道癌、非小細胞肺癌 個人化腫瘤抗原
Vaccine for Glioblastoma and High Grade Gliomas University of Florida 多形性膠質母細胞瘤 溶酶體相關膜蛋白
臨床1/2期
BNT-112 BioNTech 前列腺癌 前列腺專一抗原
mRNA-4359 Moderna 多種實體腫瘤 PD-L1及IDO-1

註1:*個人化癌症疫苗

註2:NSCLC:Non-small cell lung cancer,非小細胞肺癌;HPV:Human Papillomavirus,人類乳突病毒

資料來源:GlobalData資料庫;DCB產資組ITIS研究團隊(2023/01)
 

1.GRANITE

GRANITE起初是由Gritstone Bio和Immune Design公司合作開發,雙方於2016年簽立臨床試驗合作合約,結合Immune Design公司的ZVex平台及Gritstone Bio的EDGE專利技術(用於篩選腫瘤抗原),探索病患專一性的腫瘤抗原並發展免疫療法。ZVex為一重組病毒載體,將表現腫瘤抗原的RNA傳送至體內,活化特定樹突細胞。2019年4月,默克公司以3億美元收購Immune Design公司,取得GRANITE相關權利。

GRANITE的設計,是先以腺病毒(ChAd,無法複製的Chimpanzee Adenovirus 68)遞送表現腫瘤抗原的基因,再以表現同樣腫瘤抗原的自我複製RNA(self-amplifying mRNA, samRNA)做為增強劑 ,可引發較強且較持久的免疫反應。GRANITE已進行數種癌症的臨床試驗,包括轉移性大腸直腸癌、非小細胞肺癌、胰管腺癌等,其中以轉移性大腸直腸癌進展最快,已到臨床2/3期階段,其餘適應症在臨床2期階段。

2.BNT-111

BNT-111是BioNTech的系列癌症療法中進展最快的,利用FixVac(Fixed Vaccine)技術平台,將含有4種黑色素瘤相關抗原(NY-ESO-1、MAGE-A3、tyrosinase及TPTE)的mRNA,以RNA-lipoplex劑型包覆後傳遞。FixVac技術平台應用於開發off-the-shelf產品,對於相同適應症的不同病患,給予同樣產品。這些癌症疫苗含有編碼特定腫瘤抗原的mRNA,能引發強烈的免疫反應以對抗實體腫瘤,所選用的腫瘤抗原,在多個癌種間具有共通性。根據GlobalData估計,BNT-111於2023年上市,至2028年全球銷售額將達2.19億美元。

3.autogene cevumeran

BioNTech的另一技術平台iNeST(individualized Neoantigen Specific Therapies),則是用於開發個人化癌症療法,利用病患專一性的腫瘤抗原,引發針對特定病患腫瘤的高免疫反應。iNeST是經由比對癌症病患的健康細胞及癌症細胞,挑選最多20個可能與抗癌免疫反應相關的突變,再設計mRNA序列,製成個人化癌症疫苗。

iNeST相關計畫是以合作方式進行,autogene cevumeran(又名BNT-122)即是BioNTech與Genentech合作開發的個人化癌症治療產品,雙方以50:50利潤分享。根據GlobalData的估計,2028年autogene cevumeran全球銷售額可達3.24億美元。

4.mRNA-4359

mRNA-4359為Moderna公司開發的癌症療法,和其他多數癌症療法,是以腫瘤抗原為標的的策略不同,mRNA-4359是以免疫檢查點PD-L1及IDO-1為標的。癌細胞表面會表現大量PD-L1,而IDO-1則和癌症的免疫耐受性有關。mRNA-4359到體內後會表現PD-L1及IDO-1蛋白,可誘發專一性T細胞產生,進而毒殺帶有高表現量PD-L1及IDO-1的癌細胞。

四、個人化癌症療法為mRNA重要發展趨勢

近年倡議精準醫療,要用對的藥、在對的時機、給適當的病患,而個人化醫療則是精準醫療的極致。mRNA於癌症療法的應用其實比COVID-19疫苗更早。觀察目前進展較快的mRNA癌症治療產品,以表現腫瘤抗原為絕大多數,包括單一腫瘤相關抗原,或合併多種腫瘤抗原用於治療不同癌種。而在這些產品中,可以看到已有數項個人化癌症疫苗,在臨床試驗上具有不錯的成果。

觀察開發個人化mRNA癌症療法的公司,如BioNTech、Gritstone Bio及Moderna,都同時擁有個人化及通用型的mRNA癌症療法平台。以Gritstone Bio公司為例,GRANITE及SLATE分別為個人化及通用型的癌症療法,兩者應用同樣的腫瘤抗原篩選平台,但經由不同的篩選原則(圖3)。透過癌症細胞與正常細胞比對,屬共通性的突變或變異,可做為通用型治療標的,而屬於特定病患個人的變異,則用於開發個人化治療產品。而在個人化mRNA癌症療法中,可同時針對多個腫瘤抗原,如GRANITE使用20種腫瘤抗原,iNeST最多亦可使用20種腫瘤抗原,另一個人化產品mRNA-4157則使用34種腫瘤抗原。
 

圖3 GRANITE及SLATE癌症療法

資料來源:Gritstone Bio公司
圖3 GRANITE及SLATE癌症療法
 

各國也開始重視個人化醫療的發展,BioNTech公司於2023年1月與英國政府簽訂合作備忘錄,在英國設立研發中心,將創新的mRNA癌症療法推展至英國,同時英國政府亦承諾每年的研發支出將增加至200億英鎊。預計2023年9月可啟動第1例臨床試驗,至2030年將提供1萬名英國患者個人化mRNA癌症療法 。癌症的異質性一直是治療上待克服的瓶頸,個人化癌症療法將是癌症治療上的一大進展,mRNA容易設計且可快速產製的特性,將是個人化癌症療法應用上的重要優勢,相關產品的進展值得關注,相信在mRNA技術推進之下,個人化癌症治療的成功指日可待!
 

(本文作者為生技中心執行產業技術基磐研究與知識服務計畫產業分析師)


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更新日期:2020-04-08

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