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合成生物學開啟了建構生物的新篇章，結合生物學、基因組學、機械機電工程、奈米技術與電腦模擬等領域方式，以工程思維來設計和建造新的生物元件，重新設計現有的生物系統以獲得有用的生物特性，為目前發展最快的學門領域之一。合成生物學的創新技術有望解決現今生物研究面臨的棘手問題與挑戰，提供新穎多樣化的應用。國際組織經濟合作暨發展組織（Organisation for Economic Cooperation and Development, OECD）看好合成生物學的多元應用性及其經濟發展前景，在2014年發布合成生物學政策新議題（Emerging Policy Issues in Synthetic Biology）報告，認為低成本、高準確度且穩定的DNA合成技術將影響合成生物學的未來發展。

一、合成生物學在21世紀開始快速發展，全球合成生物學市場成長迅速前景看佳

合成生物學的概念在1910年由法國物理化學家Stephane Leduc首次提出，2000年美國的Eric Kool引入工程學的概念，將合成生物學重新定義為以系統生物學為基礎的遺傳工程學。合成生物學發展至今，可略分為三個階段。早期探索階段始於20世紀，發展核酸化學合成技術、解碼遺傳密碼，隨著分子生物學與基因組學不斷發展，積蓄合成生物學能量。21世紀初，合成生物學開始發展，提出新穎的生物工程設計概念，如：生物開關（bioswitches）－控制生物體內特定基因的表達、基因迴路（gene circuits）－以基因和蛋白質組成互相影響作用的系統，控制調節基因表現、生物積木（biobrick）－以積木模組化概念簡化和標準化基因片段等，創建不同的基因迴路與生物開關，相關領域逐漸受到關注。2010年後合成生物學快速成長，發現基因組編輯技術CRISPR/Cas9、低成本DNA合成技術、次世代基因定序（Next Generation Sequencing, NGS）和高通量的篩選方法都加速了合成生物學的發展。2014年成功合成第一個真核染色體，完成酵母菌的合成染色體。2020年諾貝爾化學獎更頒發給發現CRISPR/ Cas9基因編輯系統的科學家，各種技術的發展，使其在醫療和製藥與其他領域擁有巨大的發展潛力。

依據MarketsandMarkets資料庫，全球合成生物學市場成長迅速，全球市場規模由2022年的113.0億美元，應用擴及醫療、藥物開發、化學工程、食品農業、環保等領域，應用的多樣化、基因編輯與合成技術的進展、與投資增加，推升合成生物學市場，推估2027年成長至357.0億美元，2022～2027年複合年成長率（Compound Annual Growth Rate, CAGR）為25.6%（圖1）。
 

資料來源：MarketsandMarkets；DCB產資組ITIS研究團隊（2024/08）
圖1 2022年及2027年全球合成生物學市場規模
 

依據應用類別細分合成生物學市場占比，可分為醫療應用、環境應用、工業應用以及食品與農業應用。2022年醫療應用占比最高約45.6%，由於無法治癒的慢性疾病需求大，在醫療領域的技術與藥物開發動能強勁。其次依序為工業應用占比34.5%、食品與農業應用占比13.8%、環境應用占比6.1%。合成生物學在醫療領域的應用相當廣泛，包含再生醫學、疾病的新型療法、新藥物與診斷方式開發、治療藥物與醫材支架的生物合成技術。隨著合成生物學技術持續精進，相關技術與工具開發的治療或診斷產品已逐漸從研發階段拓展至臨床應用，合成生物學的新療法與新型態的藥物持續開發研究，吸引許多資金投入醫療應用相關的合成生物學，推估合成生物學市場成長最快的應用類別為醫療應用，2027年將成長至183.6億美元，占總體市場51.4%，2022～2027年CAGR為28.7%（圖2）。
 

資料來源：MarketsandMarkets；DCB產資組ITIS研究團隊（2024/08）
圖2 2022年及2027年全球合成生物學市場占比－依產品應用類別分類
 

合成生物學目前市場的前三大主要參與者為Thermo Fisher Scientific（美國）、Merck KGaA（德國）與Novozymes（丹麥），提供廣泛的合成生物學產品組合，並擁有強大的地區銷售能力和品牌影響力，囊括近半數的市場占比，約占總體市占率47～59%，其他參與者約占41～53%。合成生物學技術進展快速，前三大公司為確保公司在合成生物學市場的主導地位，著重提升研發量能，致力於持續推出新產品。

二、工程細菌治療應用多為臨床前階段，仍有極大發展空間

合成生物學方法促進了新型基因工程細菌療法（engineered live bacterial therapeutics），含有合成基因電路的細菌可以透過感知細胞內外的特定疾病生物標記，靈活控制細菌治療的時間、劑量與定位治療位置，以有別於傳統療法的新穎方式治療疾病。細菌療法屬於活菌生醫產品（Live Biotherapeutic Product, LBP），為供人類使用含有細菌或酵母菌之活微生物藥品，LBP相較於其他藥物，具有在體內生長的特性，可維持治療的長期效果。目前工程細菌療法開發方向包含癌症治療、糖尿病與腸胃道疾病與代謝相關疾病等，多數研究還在臨床前的開發階段，僅極少數工程細菌研究進入臨床期試驗階段。接下來將以癌症治療與糖尿病為例，說明工程細菌在這兩個領域的發展方向。

細菌固有的促發炎特性為其應用於癌症治療時的優勢之一，相較其他免疫療法有更強的免疫活化效果，及對抗和破壞腫瘤微環境（tumor microenvironment, TME）的能力，降低TME造成的抑制免疫反應與藥物功效作用，此外，工程細菌若能在腫瘤組織中生長，還能延續其治療之成效，因此工程細菌的癌症療法持續投入研發。現階段的研究致力於突破癌症治療時可能面臨的瓶頸，像是對於正常細胞造成毒性傷害、無法有效穿透實體腫瘤組織或在治療過程中產生抗藥性，都會影響癌症治療的成效。開發工程細菌時，增強細菌的腫瘤趨向性，提高細菌的癌症靶向治療效果極為重要。部分厭氧細菌本身即對於對實體瘤的厭氧環境具有親和力，再以基因工程方法使細菌表現可結合癌症特異性分子的表面黏附蛋白（surface adhesins），能增強細菌對於腫瘤的反應。依據不同的癌症治療策略，改造細菌搭載不同細胞毒殺藥物（payload），如免疫調節劑（immunomodulators）、血管新生調節劑（angiogenesis modulators）、細胞毒性蛋白（cytotoxic proteins）等，當在結合癌細胞時觸發反應，精準的釋放藥物。

目前常用的第二型糖尿病用藥為類升糖素胜肽-1受體促效劑（Glucagon like Peptide-1 Receptor Agonist, GLP-1 RA），在動物模型中可觀察到口服基因工程改造的益生菌，使其產生GLP-1蛋白，能有效改善葡萄糖耐受性、控制高血糖與改善高血壓。除了GLP-1蛋白，若使基因改造的乳酸菌分泌免疫調節細胞因子IL-10和人類胰島素原，在過去的研究中也有望治療第一型的糖尿病。此外，在消化道的慢性發炎疾病（inflammatory bowel disease, IBD）方面，基因工程改造的益生菌也可藉由設計成具釋放細胞外纖維基質的能力，進而促進腸道黏膜癒合，或是具消除病原體的能力來預防或治療腸胃道的感染性疾病。

隨著 而除了追求治療效果外，由於療法本身的新穎性，未知的副作用與細菌自身帶有的毒性，都使得治療的安全性仍待觀察。

三、合成生物學在藥物生物合成的應用漸增

合成生物學方法運用細胞工廠的概念發展藥物生產，藥物生產常以細菌、酵母菌、細胞培養物或藥用植物為生產基質，設計建構生產高附加價值的藥品或藥品中間體。與從天然資源萃取小分子藥物相比，使用生物合成系統生產藥物化合物，可以取代原先生產困難的製程項目，不僅生產快速穩定，且效率提升，適合大規模工業生產具有成本效益優勢，因此藥物生產方面前景看好。此外，合成生物學也可被應用於微調製藥步驟，如配合藥物生產製程，優化改良或設計開發合成的過程中使用的酵素，能改善既有的製程與產品。隨著技術日新月異，許多廠商投入開發新的酵素，像在寡核苷酸藥物（oligonucleotide）的合成過程中使用DNA連接酶（DNA ligase）和DNA聚合酶（DNA Polymerase）開發如2020年美國的Codexis和Molecular Assemblies合作開發了可在全酵素DNA合成中使用的末端脫氧核苷酸轉移酵素（Terminal deoxynucleotidyl Transferase, TdT），為DNA的酵素合成提供更優良的產物與具有成本效益的方法。

四、結論

合成生物學提供了許多遺傳工具來重新編程和改造細胞，在醫藥應用方面，為困難治療或過往無法治癒的疾病創造了新的可能性，並且可能發展有別於過往的新型療法。隨著環保永續發展趨勢，合成生物學提供更高效率的藥物合成製程與降低原有製程化學物的使用，對於環境永續有正向積極的影響。然而，理想的設計迴路在細菌或細胞中的表現未必符合預期，生物體內複雜的反應環境難以掌握，即使迴路設計良好，仍可能訊號感測不如預期或無法產生複雜的代謝物，甚至引發預期外的副作用。因此雖然合成生物學預期應用範圍廣泛，並且受到極大的關注，然而目前實際可以應用的程度仍相當侷限，在醫療和製藥用途仍待持續發展。
 

(本文作者為生技中心執行產業技術基磐研究與知識服務計畫產業分析師)