科技專案成果

獎項名稱：優良計畫獎
執行單位：財團法人工業技術研究院生醫與醫材研究所
計畫名稱：新穎標靶青光眼藥物開發計畫(2/4)
資料出處：109年度經濟部技術處法人科專成果表揚成果專輯
 

▲ 團隊合照
 

高齡化社會來臨，政府投入在健康照護的資源成為財政的重擔，人口老化除了癌症及代謝疾病的罹患率劇增外，眼科相關疾病亦是當中急需重視的課題，尤其是3C產品帶來的藍光污染，使得罹患眼科疾病的病患增加，甚至有礙未來社會發展，造成整體社會勞動力下降。
 

青光眼是當中最重要的致盲疾病，目前被診斷後的病人僅能做症狀治療，尚沒有可完全治癒的方法。且除了原本的老年族群，罹病人口有年輕化的趨勢。
 

透過外科手術及現有藥物治療，雖能初步控制青光眼患者的眼壓，但是目前約有超過50%的病人於用藥1年到3年內會產生抗藥性，使得治療效果變差，加上藥物會產生副作用，因此急需新機制藥物進入市場。
 

臺灣眼科藥物的市場超過20億臺幣，但大多數為進口產品。產業以學名藥或代工為主，少有自主研發產品。此計畫的主要目的就是開發新機制的青光眼治療藥物ROCK抑制劑。期望透過新機制藥物開發，可做為現有藥物的換藥選擇。透過相關機制發揮視神經保護功能，可具有治癒青光眼的潛力。期望計畫產出可翻轉臺灣以代工為主的眼藥產業，增加產業競爭力。
 

▲ 生醫與醫材研究所
 

新藥效果佳且便利 備受期待
 

此計畫發展眼科標靶藥物開發技術平台，開發新一代眼壓控制作用佳、副作用低及病人順從性高的新穎標靶青光眼治療藥物。計畫目標是針對現有ROCK抑制劑藥物，對於眼壓超過25 mmHg的病人反應性不佳，同時紅眼症比例高於50%等缺點進行改善並產出候選藥物。
 

此計畫現已產出具競爭力的候選藥物，在高眼壓兔與猴的動物模式顯現極佳的降眼壓能力，且無明顯的眼刺激性，且透過眼用劑型的研發，使得候選藥物具有一天一次的給藥便利性。
 

此計畫正進行申請人體臨床試驗所需之臨床前相關研究，包括GMP量產與GLP毒理試驗等，期望可在2021年完成新藥臨床試驗申請，並完成商業技轉。該計畫也利用相關平台技術與國際藥廠交流，並參與國內相關廠商的藥物研發。期望可加值藥物產業，增加臺灣藥物研發的國際能見度，促進臺灣眼藥產業的整體發展。
 

靈長類測試驚險過關 繼續前進
 

工研院青光眼藥物研發團隊成員僅10多人左右，但仍舊涵蓋藥物化學、藥動/藥效/毒理、眼用劑型、製程放大與分析控管等領域，可說是「麻雀雖小，五臟俱全」，但與國際藥廠的人力與資源規模相去甚遠。在有限的資源下，計畫藉由進度與營運控管，並與具研發經驗的臨床醫師團隊合作，持續找到前進的方式。
 

在科專計畫第一年執行時，團隊配置2組藥物化學人力，以不同策略進行研發，同時也互為良性競爭。計畫前期某團隊以市售藥物的isoquinoline結構為基礎進行研發，進度較為順利，產出的化合物均可在大白兔驗證降眼壓作用。但作為候選藥物篩選關卡的靈長類動物卻出乎意外的跌跤，該系列化合物出現物種藥效差異。
 

對於已從上百種優化市售藥物產出的化合物中，不斷優化並在大白兔篩選出具有活體藥效的計畫來說，這是一個重大打擊。所幸當時另一團隊以pyrazole對接的方式，意外產出一種能夠維持與先前的主結構相似的選擇性藥物標靶，且具有更佳的物化性質，在疾病動物模式及靈長類動物均表現出極佳的藥效，且無明顯的眼刺激性，競爭力優於市售藥物。在經過後續劑型與藥動藥效團隊努力下，順利產出候選藥物。
 

整體來看，計畫成果產業效益包括開發關鍵自主青光眼候選藥物，培養眼科藥物開發團隊，增加我國新標靶藥物開發能力；推動與國內外生技醫藥公司共同早期合作開發，協助產業包括艾斯克立必恩、中化合成生技、健裕生技、佳和桂公司、葡萄王生技等進行相關技術發展，開創新世代標的小分子給藥核心技術開發鏈等。
 

▲ 青光眼藥物團隊建立臨床前眼用新藥開發技術
 

人才經驗豐富 絕處逢生
 

在資源有限的情況下，此計畫成功的關鍵是工研院長期在新藥開發所投入的人才與技術。雖然面對不熟悉的眼藥領域，所幸研究人員平均擁有近15年的藥物研發經驗，因此才能在短時間內做出快速且正確的決策及反應。
 

無論是對計畫目標設定、化學合成效率不彰或是藥物篩選時藥效不如預期等，都可以藉由研究人員的經驗，經過不同領域的相互溝通與激盪，絕處逢生，找出解決之道，才能走到目前產出具有優於市售藥物性質的新穎標靶青光眼治療候選藥物。
 

▲ 工研院開發新穎標靶青光眼藥物團隊
 

鎖定2021年 完成臨床新藥試驗申請
 

目前候選藥物已經進入最後的臨床前開發階段，除了將在明年(2021)完成原料藥及候選藥物眼藥水的GMP-compliance製程開發，提供足已進行臨床試驗的藥物產品外，同時要完成候選藥物的GLP毒理研究，包含系統性毒理以及眼部毒理等重要試驗，完成臨床試驗申請所需要的資訊，以110年底前完成臺灣臨床新藥試驗申請為目標。
 

此外，本計畫持續與國內具有眼藥研發能量的廠商聯繫，以推動商業技轉為目標，期望藉此加值國內眼藥產業，提升整體競爭力。
 

成功心法Box
 

1.技術成果：專利申請11件，獲證12件。
 

2.平台技術應用之產業推動成果：技轉3件，含以前年度簽約成果收入合計2,302.38千元；工服22件/10,015千元、促進廠商投資153,456千元。
 

▲ 工研院開發之青光眼臨床前藥物ITRI-E-(S)4046
 

【專家推薦】
 

青光眼的第一線治療藥物主要是以prostaglandin analogues為主，20多年來並沒有全新的作用機轉之藥物上市，於2017年有新的突破，亦即美國FDA核准了ROCK抑制劑Rhopressa於青光眼的治療，本藥物主要是作用在眼睛的小樑網(trabecular meshwork,TM)，使其放鬆，來促進房水(aqueous humor,AH)的外流，而使眼壓下降，此為全新機轉之藥物，但是此藥物的缺點是血管也有ROCK，因而Rhopressa也會使眼睛的血管鬆弛，導致有眼睛發紅的副作用(conjunctival hyperemia)。
 

工研院生醫所團隊在發展新的ROCK抑制劑時，意外的發現了另一個只有存在TM的全新作用標靶，而此標靶並不存在血管，因此開發了一個全新的青光眼藥物，是作用在ROCK及此選擇性TM-標靶之雙標靶藥物，保有很好的降眼壓之作用，但是紅眼症的副作用減少，屬於全世界first-in-class的青光眼治療藥物，可以促進臺灣新藥研發與產業發展，因此推薦為優良計畫獎。