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核酸藥品及其藥物傳遞系統市場概況 [趨勢新知]
種類:其他公告  發布單位:產業技術司  發布日期:2024-01-31 17:00
作者:莊昭儀/生技中心

藥物傳遞系統(Drug Delivery System, DDS)夠改變藥品的基本特性,包含其物理化學和生物特性,還可能使藥物動力學(Pharmacokinetics, PK)和生物活性分布(biodistribution)曲線完全不同。DDS具有三個重要功能:可以和藥品結合並能調整藥品負載量、在到達目標之前保持藥品與整體遞送系統的穩定性,以及透過時間與空間皆可監控的過程來釋放藥品。目前主要開發的DDS材料包含:脂質(lipids)、無機奈米顆粒(inorganic nanoparticles)、工程微粒(engineered microparticles)、水膠(hydrogels)、生物性大分子(biomacromolecules)、聚合物(polymers)和活性/滅活性微生物(live/deactivated microorganisms)。

一、RNA藥品的給藥方式

RNA藥品的給藥方式可以分成3大類,包含:包覆型(encapsulated)、共軛結合型(conjugated),和直接以裸露RNA(naked RNA)給藥的方法;其中,包覆型又可以分為以病毒載體(viral vectors)包覆和以非病毒載體(non-viral vectors)包覆2種。

二、RNA藥品蓬勃發展驅動相關DDS市場增長

近年來,核酸藥品的核准不斷增加。以RNAi藥品為例,patisiran是2018年第一個獲得核准的藥品,第二個藥品givosiran於2019年獲得核准,lumasiran於2020年11月獲得核准,另外還有7個RNAi藥品:vutrisiran、nedosiran、inclisiran、fitusiran、teprasiran、cosdosiran和tivanisiran已進入臨床3期試驗階段,預計2025年也將獲得核准。根據BCC Research資料,開發中的RNA藥品,從2017年381件增加到2022年5月的852件,而臨床試驗也從2020年的104個試驗增加到2021年的197個。核酸藥品的蓬勃發展帶動了對於RNA DDS的需求,也推動了RNA DDS的市場。

三、包覆型RNA藥品DDS中的病毒載體以腺相關病毒為主流

包覆型RNA藥品DDS中,病毒載體可以輕鬆的進入細胞、標靶困難靶點或度特異性的目標細胞,是傳遞RNA藥品有用而且強大的工具。但是病毒載體也存在著許多缺點,如:可能引起免疫反應、病毒誘導的免疫原性、可能將外來序列嵌入非目標基因、負載大小限制、無法再給藥(re-dose)、放大過程中涉及複雜及昂貴的載體生產。根據BCC Research資料,目前應用於基因治療的病毒載體已有5種:反轉錄病毒(Retroviruses, RV)、腺病毒(Adenoviruses, AV)、腺相關病毒(Adeno-Associated Viruses, AAV)、慢病毒(Lentiviruses, LV)和單純皰疹病毒(Herpes Simplex Viruses, HSV)。

四、包覆型RNA藥品DDS中的非病毒載體以脂質為主流

包覆型RNA藥品DDS的非病毒系統,可依其材料分為3種主要類型:脂質(lipid-based)、聚合物(polymer based)和其他(如:無機材料、混合的材料)。
脂質與LNP是常見的DDS,如:FDA核准用於肝臟siRNA遞送(藥品patisiran的LNP)和mRNA疫苗(BNT162b2/ Pfizer-BioNTech和mRNA-1273/ Moderna COVID-19疫苗的LNP)遞送的LNP。FDA核准的LNP結構包含4種基本組成成分:膽固醇(cholesterol)、輔助脂質(helper lipid)如二硬脂酸基磷脂醯膽鹼(Distearoylphosphatidylcholine, DSPC)、PEG-脂質(poly (ethylene glycol) (PEG) -lipid),和陽離子(cationic)/可解離脂質(ionizable lipid)。

五、共軛結合型DDS因其結構簡單易製造使市場快速增長

共軛結合型DDS的開發歷史始於1968年時,以發現去唾液酸糖蛋白受體(Asialoglycoprotein Receptors, ASGPR,又名hepatic binding protein或Ashwell–Morell receptor)為開端。GalNAc可與位於肝細胞竇(sinusoidal surface of the hepatocyte)表面的ASGPR結合。RNA治療公司Alnylam Pharmaceuticals首先開發出將修飾過後的siRNA分子與GalNAc中糖的結構部分結合,形成GalNAc-siRNA複合體,再藉由GalNAc與ASGPR結合特性以標靶肝細胞。

六、結語

過去10年,由臨床前和臨床數據可看出核酸療法治療疾病的潛力,因應COVID-19疫情而快速發展上市mRNA疫苗更是推動了該領域的進展。DDS的發展使核酸藥品在細胞中特定的位置發揮功效,推進了核酸療法的成功。

觀察目前FDA核准或獲EUA的3種RNA DDS,可以歸納出6個共同特點,滿足這些特點可能成為核准遞送載體的標準。這6個特點包括:(1)使用可生物降解、可量產的化學物質合成DDS、(2)DDS的化學結構需簡單,能大量生產以滿足臨床需求、(3)DDS必須具備可接受的標靶與脫靶遞送比率、(4)DDS攜帶RNA遞送系統攜帶RNA達到療效所需劑量應遠低於產生毒性的劑量、(5)藥品活性應在多批次間保持一致,即使在運輸之後也是如此、(6)在多數臨床情境下,為保持生物效應或劑量效應,需要重複給予RNA藥品,因此DDS應滿足重複給藥的需求。廠商在相關RNA藥品治療開發時可參考上述特點,提高RNA DDS開發的成功率。


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更新日期:2020-04-28

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