產業技術評析

2019年12月出現的新冠肺炎至2021年2月初，全球已有超過1億人確診、230萬人死亡，而各國政府為控制疫情，採取關閉邊境、限制國民交通、群聚等方式，藉此控制COVID-19的蔓延，但也因此影響人流、物流的正常來往，嚴重影響經濟，雖近來因各國防疫措施漸步入軌道，多國的確診人數呈現下滑趨勢，顯示管控下的疫情漸受控制，但距離疫情前的正常生活仍有極大的差距，而疫苗則被視為讓生活回到正軌的所不可或缺的。目前已有數個COVID-19疫苗取得緊急使用授權而上市，其中最受矚目的疫苗非Moderna及BioNTech所開發之兩個mRNA疫苗莫屬，這兩個mRNA疫苗的上市也開啟了mRNA臨床使用的大門。

一、mRNA藥物發展沿革

傳統的大小分子藥物治療中，除了部分前體藥物（pro-drug）需經代謝後才具療效外，藥物進入體內後藉由跟目標蛋白質結合調控其功能，達到治療效果。mRNA藥物與大小分子藥物進入體內即可產生作用不同，進入體內後需在細胞中轉譯出蛋白質，才具治療效果，與傳統藥物相比，其優勢在於只要取得目標蛋白質的基因序列，便可依此序列快速產製對應的mRNA藥物。隨著目前定序及序列比對技術的成熟，可快速找出致病蛋白質或新興傳染病的基因序列，根據這些資訊便可快速設計相對應的mRNA藥物，這也是COVID-19 mRNA疫苗可如此快速開發上市的原因。

回溯mRNA藥物開發歷程，雖早在2000年左右便有Moderna、BioNTech及CureVac等生技公司，因著眼於可使用mRNA產生各種治療用蛋白質之特性，投入相關藥物的開發，而這些生技公司雖投入mRNA藥物研發近20年，但因mRNA具安定性差易被分解、進入細胞效率不高、在人體中有機會誘發免疫原反應等瓶頸，造成早期核酸藥物開發進度較慢，遲遲未有mRNA藥物上市，不過近年隨著Lipid-Nano-Particle（LNP）載體技術上的進展，協助mRNA藥物克服上述的瓶頸，現行兩個取得緊急授權使用核准之COVID-19 mRNA疫苗，便是採用LNP載體包覆的劑型。

二、臨床試驗中之mRNA藥物

mRNA藥物除被運用於傳染病疫苗開發外，亦有廠商發展mRNA藥物用以取代體內功能異常之蛋白質，或導入mRNA進行治療性癌症疫苗的開發。根據Cortellis資料庫，目前有27個mRNA藥物處於臨床試驗階段，其中包含3件臨床III期、9件臨床II期及15件臨床I期（表1），其中3件臨床III期藥物皆屬預防傳染疾病之疫苗。以治療領域進行區分，27件臨床試驗產品中，有15件屬於傳染性疾病疫苗、11件治療用癌症疫苗以及1件心血管疾病用藥。

在人體的免疫反應中，樹突細胞可將外來病原的表面抗原呈現（Antigen Presenting）在細胞表面，藉此訓練體內免疫細胞認識此外來病原、產生對此病原體的專一性免疫，例如產生專一的T細胞免疫及抗體免疫。藉由將病原體表面抗原之mRNA序列送入樹突細胞，使其呈現於樹突細胞表面、並進一步誘發體內產生專一免疫反應，現行的mRNA傳染病疫苗即是借助此作用機制產生預防效果，也是目前mRNA藥物最主要的治療領域。

類似於mRNA傳染病疫苗作用機制，將專一表現於癌細胞表面的抗原利用mRNA使其表現於樹突細胞表面、誘發體內免疫細胞攻擊具這些抗原的癌細胞，此即為治療用癌症疫苗的反應機制。BNT-111是目前進展最快之非傳染疾病疫苗的mRNA藥物之一，是由BioNTech針對晚期黑色素瘤所開發的治療用癌症疫苗，BNT-111內含NY-ESO-1、MAGE-A3、tyrosinase及TPTE這4個在黑色素瘤表現蛋白質的mRNA，藉此驅動體內的免疫反應達到療效，根據2020年7月所公布的試驗結果，在25名BNT-111單一治療的晚期黑色素瘤受試者中，7名狀態穩定（Stable）、3名部分反應（Partial Response）及1名完全緩解（Complete Remission）；在與PD-1抗體共同治療的實驗組中，17名晚期黑色素瘤受試者中，有6名是部分反應。此臨床試驗結果顯示mRNA於治療用癌症疫苗上的可行性，BioNTech也持續進行此藥物的臨床試驗。

AZD8601是mRNA運用於非傳染病、非癌症治療領域中進展最快者，這個藥物是由AstraZeneca與Moderna所開發，其主要成分為血管內皮細胞成長因子（vascular endothelial growth factor-A, VEGF-A）的mRNA，將AZD8601局部注射在缺血性心血管疾病患處，可讓這些細胞分泌大量的VEGF-A，誘導該處血管新生，以達局部缺血症狀緩解之治療效果，目前其臨床進展為臨床II期，後續的臨床進展值得關注。

資料來源：Cortellis；DCB產資組ITIS研究團隊整理（2021.02）

三、mRNA藥物發展趨勢

目前已上市、臨床試驗中的mRNA藥物主要的治療領域為傳染性疾病的預防性疫苗，而mRNA疫苗因其僅需取得病原體表面抗原的序列，即可依此快速發展出相關的預防性疫苗，此次的COVID-19疫苗的快速開發，便是藉助於mRNA藥物可快速發展的特性，尤其適合運用於新興傳染病，不過目前兩個上市的mRNA疫苗由開發到緊急授權使用上市僅半年，雖在療效獲得驗證，且短時間來看安全性上亦無大問題，但尚無長期臨床安全性觀測資料，後續仍需再觀察。

目前國內並無廠商投入mRNA藥物之開發及生產，當面臨到COVID-19這個新興傳染病時，國內僅能仰賴現有的次單位蛋白質疫苗平台。雖次單位蛋白疫苗因以在市面上數十年，研究發展較為透徹，安全性上亦較無疑慮，但其生產過程中細胞庫的建立需耗時半年、每個疫苗都需建立新的純化方式，導致其上市時間較長，不利新興流行病的快速反應，這也是國內國產疫苗需到2021年6月後，才有機會完成臨床II試驗、取得緊急製造授權，經歷此次疫情，政府應思索如何以國家力量或是與產業合作，共同打造國內自有的mRNA開發及生產平台，以因應下一個新興傳染病。

(本文作者為生技中心執行產業技術基磐研究與知識服務計畫產業分析師)