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產業技術評析

抗體藥物複合體藥品市場概況
發表日期:2021-11-03
作者:鄭宇婷(生技中心)
摘要:
目前已有多項抗體藥物複合體(Antibody Drug Conjugate, ADC)產品獲得美國食品暨藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)核准上市,而ADC市場的成長潛力誘發全球生醫廠商對ADC的興趣,除投入新興標靶開發及技術平台以開發創新產品之外,亦藉由商業手段取得相關產品及技術,以下將針對ADC產品及市場目前之發展概況進行介紹。

全文:

目前已有多項抗體藥物複合體(Antibody Drug Conjugate, ADC)產品獲得美國食品暨藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)核准上市,而ADC市場的成長潛力誘發全球生醫廠商對ADC的興趣,除投入新興標靶開發及技術平台以開發創新產品之外,亦藉由商業手段取得相關產品及技術,以下將針對ADC產品及市場目前之發展概況進行介紹。
 

一、隨著越來越多ADC產品上市,帶動ADC市場成長
 

2000年第一個ADC產品獲美國FDA核准Mylotarg上市,雖然受到毒性影響,在2010年下市,但其設計概念為兼具抗體藥品及化療藥品之特性,可專一的靶定腫瘤,再以細胞毒殺藥物殺死腫瘤細胞,使癌症治療的安全性及有效性更高。截至2021年7月,美國FDA共核准11項ADC產品(表1)。
 

表1 美國FDA核准之ADC產品列表
產品名 成分名 廠商 適應症 上市年度
Mylotarg Gemtuzumab ozogamicin Pfizer 復發性急性髓性白血病 2000/2017
Adcetris Brentuximab vedotinn Seagen, Millennium/ Takeda 復發性何杰金氏淋巴瘤和復發性全身性退行分化型大細胞淋巴瘤 2011
Kadcyla Trastuzumab emtansine Genentech HER2陽性轉移性乳腺癌 2013
Besponsa Inotuzumab ozogamicin Pfizer CD22陽性B細胞前體急性淋巴細胞白血病 2017
Lumoxiti Moxetumomab pasudotox Astrazeneca 毛細胞白血病 2018
Polivy Polatuzumab vedotin-piiq Genentech 瀰漫性大B細胞淋巴瘤 2019
Padcev Enfortumab vedotin Astellas/ Seagen 尿路上皮癌 2019
Enhertu Trastuzumab deruxtecan AstraZeneca/ Daiichi Sankyo HER2陽性乳腺癌 2019
Trodelvy Sacituzumab govitecan Immunomedics 三陰性乳腺癌 2020
Blenrep Belantamab mafodotin-blmf GlaxoSmithKline 多發性骨髓瘤 2020
Zynlonta Loncastuximab tesirine-lpyl ADC Therapeutics 大B細胞淋巴瘤 2021

資料來源:美國FDA網頁;DCB產資組ITIS研究團隊整理(2021.09)
 

而根據GlobalData及BioMedTrack的估計,至2026年,這11項產品之銷售額將超過200億美元,2019~2026年複合年成長率(Compound Annual Growth Rate, CAGR)將高達37.8%,預估在越來越多產品上市的情形之下,未來ADC之藥品巿場規模可望大幅成長(圖1)。
 

圖1、冷金屬過渡技術示意圖

資料來源:GlobalData, BioMedTrack;DCB產資組ITIS研究團隊整理(2021.09)
圖1 2011~2026年全球ADC藥品市場規模現況及預測
 

二、平台技術持續優化以改善原有ADC產品之缺點,而新興靶點的開發拓展ADC產品的應用領域
 

ADC由抗體、連接子及細胞毒殺藥物所組成,為強化ADC產品之安全性及有效性,同時擴增應用領域,廠商持續投入平台技術的改善及布局新靶點。第一代的ADC使用毒性較小的細胞毒殺藥物,且使用之連接子及鏈結技術較不成熟,因此ADC不夠穩定,為改善這些缺點,第二代ADC使用毒性較高的細胞毒殺藥物,但因鏈結技術不成熟,因此在體內的穩定性差,一旦在體內細胞毒殺藥物脫落,將造成嚴重的副作用。而第三代ADC平台技術則是朝向特異性位點鍵結開發,以此解決藥物/抗體比率(Drug to Antibody Ratio, DAR)數目不平均的問題,另一些新興的細胞毒殺藥物亦被開發出,如PBD、SN-38等(表2)。
 

表2 美國FDA核准之ADC產品組成
藥品名稱 抗體標靶 細胞毒殺藥物 連接子 目前核准之適應症類型
Mylotargg CD33 Ozogamicin Hydrazone酸可分解 血液腫瘤
Adcetris CD30 Vedotin Val-Cit蛋白酶可分解 血液腫瘤
Kadcyla HER2 Emtansine Thioether不可分解 實體瘤
Besponsa CD22 Ozogamicin Hytrazone酸可分解 血液腫瘤
Lumoxiti CD22 PE38 雙硫鍵可分解 血液腫瘤
Polivy CD79 Vedotin Val-Cit蛋白酶可分解 血液腫瘤
Padcev Nectin-4 Vedotin 蛋白酶可分解 實體瘤
Enhertu HER2 Deruxtecan Tetrapeptide鍵,可分解 實體瘤
Blenrep BCMA Mafodotin Maleimidocaproyl鍵,不可分解 血液腫瘤
Trodelvy Trop-2 SN38 酸可分解 實體瘤
Zynlonta CD19 PBD 蛋白酶可分解 血液腫瘤

資料來源:Biomedtracker,Cortellis;DCB產資組ITIS研究團隊整理(2021.09)
 

目前上市的產品均屬於第一代及第二代的ADC產品,但由其所使用的細胞毒殺藥物及連接子可以發現,逐漸往第三代ADC平台技術演進,如近期上市的Trodelvy和Zynlonta,便是使用新型細胞毒殺藥物。在鏈結技術的部份,雖尚未有特異性位點鍵結技術的ADC產品上市,但廠商利用抗體特性改善原有ADC產品DRA數目不平均的問題,如第一三共在2019年上市的Enhertu,將細胞毒殺藥物接於抗體上的8個半胱氨酸,使其鍵結的DAR數目更加均一(DAR=7~8),讓Enhertu的用藥精準性及生產的便利性更好。

現已有多家廠商投入相關平台技術的開發,如Ambrx開發特異性位點鍵結平臺,將細胞毒殺藥物以不可分解的連接子鍵結於抗體上非然胺基酸的位點,使ADC產品在體內更為穩定,可使用毒性更強的細胞毒殺藥物,提升ADC產品的安全性及有效性。而Synaffix則是投入則以糖苷偶聯技術,使細胞毒殺藥物接於抗體的特異性位點上。

分析目前已經上市的ADC產品抗體靶向的抗原,以腫瘤相關之抗原如HER2、CD22、CD30及CD33等為主,適應症多為乳癌及血液腫瘤,而至2020年被美國FDA核准之Trodelvy及Blenrep則使用新的抗體標靶,分別為TROP2及BCMA,適應症分別為三陰性乳癌及多發性骨髓瘤。此外,目前亦有多個新興癌症標靶的ADC產品進入臨床階段,如ROR1、c-Met、DLL3、LAMP-1等,未來ADC可望應用於更多種癌症治療。

另分析ADC產品臨床階段之適應症分布,在臨床III期之適應症多為實體瘤,另在臨床I、II期,其適應症仍是以癌症為主,但亦有ADC產品布局其他疾病領域,如AbbVie的ABBV3373,標靶於TNFα,用於治療風濕性關節炎,目前處於臨床II期,另有產品布局感染性疾病如愛滋病、COVID-19等,顯示ADC之適應症已逐漸擴展至其他疾病領域。
 

三、ADC的治療潛力使廠商對ADC產品及平台技術之交易興趣升溫
 

隨著多項ADC產品被核准上市,廠商對於ADC產品及平台技術的興趣就越加濃厚,近年亦發生多筆ADC相關之平台技術授權、合作開發及併購的交易,且金額不小。在平台技術授權的部分,2019年Synaffix授權Miracogen利用其特異性位點鍵結平台技術GlycoConnect及HydraSpace開發ADC產品,2020年1月雙方更以4.07億美元擴大合作。2020年4月Iksuda Therapeutics取得Legochem Bioscience之ADC技術平台ConjuAll,該平台技術為新型特異性位點酵素結合。

在合作開發的部分,繼2019年AstraZeneca與第一三共成功推動Enhertu上市之後,2020年7月雙方再次合作,針對Trop-2的ADC產品DS-1062合作開發,預估該項合作案價值最高將可達60億美元。2020年9月Merck & Co.與SeaGen共同合作,雙方將針對LIV-1的ADC進行共同開發,該項合作案總價值達16億美元,其中6億美元為預付款,10億美元則為股權投資。

在併購交易的部分,2020年9月Immunomedics的Trodelvy成功上市後,吸引Gilead以210億美元併購,Gilead藉由本收購案,獲得Trodelvy商業化的權利,完整癌症治療產品線並布局ADC市場。2020年11月Merck & Co.以27.5億美元收購VelosBio,取得針對ROR1的ADC產品VLS-101。2020年12月Boehringer Ingelheim以11.8億美元收購NEB Therapeutics,取得其ADC的平台技術,同時取得NEB Therapeutics開發針對ROR1的ADC產品NBE-002。
 

四、結語
 

從全球ADC市場概況可以發現,廠商透過強化連接子、鍵結技術及細胞毒殺藥物等ADC平台技術,隨著平台技術不斷的進度,改善產品的有效性及安全性,廠商亦透過布局新標靶擴充適應症,越來越多ADC產品上市,帶動市場規模持續成長。而市場的成長亦吸引廠商持續投入,透過平台技術授權、合作開發及併購等交易方式,快速布局ADC市場。

臺灣廠商亦嗅到ADC市場的商機,亦自行開發或授權的方式投入產品或平台技術的開發。如台灣浩鼎於2017年取得Abzena特異性位點鏈結技術平台ThioBridge的技術授權,開發針對Globo-H的ADC產品OBI-999;免疫功坊開發的T-E製藥平台,可用於製備均質性較高的ADC產品,顯見已有廠商布局ADC市場。但要發展ADC須具備完整的產業鏈,除前端的產品研發之外,後端的量產能量亦應建立,因ADC同時具備抗體、細胞毒殺藥物及連接子,生產條件較單純生產抗體或細胞毒殺藥物嚴苛,因此需要重新建置及規劃。國內亦有委託研究開發暨生產服務(Contract Development and Manufacturing Organization, CDMO)廠商看好ADC之發展趨勢,布局相關產品的生產能力,如台康(生物藥品生產廠)與台耀(高效原料藥生產廠)策略合作,結合雙方的優勢合作生產ADC;而永昕則於竹北建置ADC新廠,最快於2024年可投產。我國生醫產業在廠商投入前段產品開發及後端量產能量,產業鏈完善的情形下,可望布局並搶攻ADC市場。
 

(本文作者為生技中心執行產業技術基磐研究與知識服務計畫產業分析師)


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更新日期:2020-04-08

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