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產業技術評析
核酸藥物傳輸新進展-抗體核酸複合物
發表日期：2022-09-14
作者：游佩芬(工研院)
摘要：
本文介紹以目前進入成長期的ADC技術為典範，所轉化的AOC技術之最新發展與應用場景觀測，希冀提供國內藥物開發業者未來研發一個新視角。
全文：
一、AOC 1001-全球第一個抗體核酸複合物藥品進入臨床試驗
2021年8月美國的新創公司Avidity Biosciences(以下簡稱Avidity) 所開發的抗體核酸複合物(antibody-oligonucleotide conjugate, 以下簡稱AOC)藥品AOC 1001獲得FDA核准進行針對罕見疾病-第一型肌肉強直症(Myotonic Dystrophy type I)的臨床I/II期試驗，成為全球第一個展開臨床試驗的抗體核酸複合物藥品。
AOC1001是Avidity Biosciences透過所專有的AOCTM平台技術–該公司專有的連接子(linker)技術複合抗體與小干擾RNA(small interference RNA, 以下簡稱siRNA)藥品(圖1)，並以抗體的靶向性將核酸攜帶至特定細胞進行治療，類似現在已有產品上市的ADC(antibody-drug conjugate)技術，只是將具毒殺作用的小分子藥換成核酸，不過由於核酸序列配對的特性而具有選擇性，AOC比起「無差別毒殺」的ADC多了一道專一性的保障，成為受矚目的發展中新藥技術。此外，傳統治療機制無法有成藥性的細胞內標的(如特定核酸序列)，核酸藥品作用機制提供了一個另類的治療方式。
資料來源：Avidity Biosciences官網(2022/9)
圖1 AOC結構
二、靶向傳輸是核酸藥物發展的重要瓶頸
核酸作為藥物的概念初始迄今已40多年1，然而要達到核酸的臨床應用，必須能夠有效地將核酸藥品傳輸至細胞中，目前尚有幾個必須要克服的挑戰：
1.裸露的核酸分子在血流中，容易受到血漿中核酸酶降解。
2.組織間、血流中核酸雙股結構，會被細胞上的免疫受體(immunoreceptors)如Toll-like receptors(TLRs)辨識為非內生性的核酸，而引發先天免疫反應。
3. 核酸分子比小分子藥大且帶高陰電性，未修飾的核酸無法通過細胞膜進到可作用區域。
基於前述挑戰，目前已有幾項核酸藥物傳輸機制應用於臨床或是正在開發中，然而針對標靶性的傳輸，仍須仰賴更有效的方法，而已經在藥品領域應用多年的抗體，成為攜帶核酸最佳的導向工具之一。
三、國際競爭觀測
近期發展較快的幾家AOC公司(表1)，包含2021年8月通過美國FDA IND的AOC-1001(Avidity Biosciences)，2022年5月取得FDA IND核准TAC-001(Tallac Therapeutics)，以及2022年7月取得FDA IND核准的DYNE-101、DYNE-251(Dyne Therapeutics)等。
表1 幾項開發中的AOC藥品
| 藥品名 |
開發公司 |
標靶 |
具療效之載荷物 |
標的組織 |
適應症 |
臨床開發期別 |
| AOC 1001 |
Avidity |
TfR1-targeted mAb |
DMPK siRNA |
Muscle |
DM1 |
Phase I |
| AOC 1044 |
Avidity |
TfR1-targeted mAb |
Exon-44-skipping PMO |
Muscle |
DMD |
Phase I in 2022 |
| AOC FSHD |
Avidity |
TfR1-targeted mAb |
DUX4 siRNA |
Muscle |
FSHD |
Phase I in 2022 |
| DYNE-251 |
Dyne |
TfR1-targeted Fab |
Exon-51-skipping PMO |
Muscle |
DMD |
Phase I |
| DYNE-101 |
Dyne |
TfR1-targeted Fab |
DMPK ASO |
Muscle |
DM1 |
Phase I |
| DYNE-301 |
Dyne |
TfR1-targeted Fab |
DUX4 ASO |
Muscle |
FSHD |
IND in 2022 |
| TAC-001 |
Tallac |
CD22-targeted mAb |
CpG (TLR9 agonist) |
B cells |
Cancer |
Phase I |
| ALTA-002 |
Tallac/ALX Oncology |
SIRPα-targeted mAb |
CpG (TLR9 agonist) |
Dendritic cells |
Cancer |
IND in 2022 |
| NA |
Denali/Secarna |
TfR1-targeted mAb, via Fc |
Undisclosed ASO |
Brain |
NA |
Preclinical |
| NA |
Gennao Bio |
Cell-penetrating antibody |
Undisclosed |
Cancer and muscle |
NA |
Preclinical |
資料來源：工研院產科國際所ITIS研究團隊(2022/09)
以下即針對這三家產品已進入臨床試驗的公司介紹：
1. Avidity Biosciences：
2013年成立於美國加州聖地牙哥的Avidity Biosciences，算是AOC發展的元老。迄今共5輪募資，金額達1.4億美元。投資方包含風險投資公司(如Alethea Capital、CureDuchenne Venture等)、藥廠(Eli Lilly、Takeda、Brace pharma等)。
該公司早期發展的核酸載體技術為表面帶抗體的多聚體奈米微粒(polymeric nanoparticle with antibodies)，意欲透過抗體的靶向功能與奈米顆粒作為核酸藥物載荷工具，發展具組織專一性的核酸治療平台。不過，過程中發現這一類技術除了核酸會從多聚體滲漏外，製程的複雜也令Avidity不得不思考其他方法；為降低製程複雜性，以及確保核酸能精準攜帶到病灶組織，該公司發展將核酸直接複合至抗體的技術，而在後續的驗證中，發現這一技術的確能達到該公司設立的目標。
而在適應症部分，Avidity聚焦肌肉相關的罕見疾病，包含DMPK(Myotonic dystrophy protein kinase，肌肉強直症)、DMD(Duchenne Muscular Dystrophy，裘馨氏肌肉失養症)、FSHD(Facioscapulohumeral muscular dystrophy，面肩胛肱肌失養症)等。此外，臨床前開發的適應症還有肌肉萎縮、龐貝氏症、以及針對免疫、心臟等不同組織細胞的AOC療法。
所使用的核心技術AOCTM平台(表2)，係透過整合蛋白質工程、抗體工程與核酸工程等技術，如優化抗原決定區之選擇性、最佳化寡核酸:抗體比、抵抗溶小體(lysosomal)酵素並無脫靶效應，挑選出最佳AOC組合。目前除AOC1001進入臨床I期，AOC1020與AOC1044也準備向US FDA遞交IND申請。
表2 Avidity Biosciences的AOCTM平台技術特性
| AOC元件 |
組成元件特性 |
Avidity Biosciences技術 |
| 抗體 |
- 公認的藥物安全性
- 高度專一性與親和性
- 較長的生理半衰期
|
- 透過抗體工程技術去除effector功能
- 抗原決定區選擇性設計優化活性
|
| 連接子 |
|
|
| siRNA |
- 吸引人的藥物安全性，已知不會造成血小板減少、無肝腎毒性
- 藥效在nanomolar範圍
- 在細胞質與細胞核中持續作用
|
- 透過核酸工程技術可抵抗溶小體(lysosomal)酵素
- 透過選擇性與修飾降低脫靶效應
|
資料來源：工研院產科國際所ITIS研究團隊 (2022/09)
2. Dyne Therapeutics：
Dyne在2018年成立於美國麻州波士頓，經過A、B兩輪募資共募得1.65億美元，2020年9月公開上市，加上上市後的募集金額迄今已募資達3.33億美元。主要投資方包含美國的生醫風險投資公司Atlas Venture、MPM capital、以及歐洲風險投資公司Forbion Capital等。
在適應症部分，Dyne同樣聚焦肌肉(包含骨骼肌、心肌、平滑肌等)相關的罕見疾病的first-in-class或best-in-class療法開發，目前主要針對疾病包含Myotonic Dystrophy Type 1(DM1)、Duchenne Muscular Dystrophy(DMD)、以及Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy(FSHD)等，未來規劃擴展至其他罕見的骨骼肌疾病、心臟甚至是代謝疾病。
Dyne的核心技術為Dyne FORCETM平台(圖2)，不同於Avidity採用全抗體，FORCETM僅使用抗體上與抗原結合Fab區域作為載體，連接子部分採用已經臨床驗證、可精準複合的技術(Val-Cit linker)，以及可針對疾病的遺傳特性合理選擇有效模組化的核酸設計。選擇採用Fab，主要在於Fab相對全抗體小可增加病患耐受性，而無Fc區域也可降低免疫系統活化風險。而該公司在篩選靶向肌肉細胞TfR1受體的Fab時，也特別篩選具選擇性不會干擾該受體運鐵功能的Fab。而該公司選用的linker可精準複合多種不同作用機制的核酸分子，如ASOs(anti-sense oligonucleotide)、siRNAs(small interference RNAs)以及PMOs2(phosphorodiamidate morpholino oligomer)等，也可優化每個 Fab分子攜帶的核酸分子數，提供針對不同疾病開發不同機制療法的彈性。
資料來源：Dyne Therapeutics官網(2022/09)
圖2 FORCETM 技術介紹與作用機制示意圖
3. Tallac Therapeutics：
Tallac在2018年於美國加州聖地牙哥成立，成立迄今經兩輪募資，共募得資金8,320萬美元。主要投資方均為風險投資公司，包含venBio Partners、MLR Ventures(Merck & Co.旗下投資公司)、經緯中國、Morningside Venture等。
與前述兩家針對罕見疾病不同，Tallac聚焦腫瘤免疫，透過公司獨有的新型類Toll受體促進劑(Toll-like receptor agonist)抗體複合物平台(TRAAC)能夠全身傳輸差異化的靶向 TLR9 促進劑(T-CpG)以活化免疫系統。目前開發的主要適應症包含表現特定受體的實體腫瘤，這些受體為CD22、SIRPα、Nectin-4等。旗艦產品線TAC1001於2002年5月獲准進行臨床I期試驗。
Tallac核心技術為TRAAC平台(圖3)，透過全身傳輸差異化的靶向TLR9促進劑(T-CpG)以活化免疫系統。T-CpG由含有單體CpG的寡核苷酸組成，單體部分透過工程技術優化作為抗體複合物的效力和穩定性。TRAAC使用特定位複合技術，精準將CpG分子複合於抗體上，可以微調藥物的活性。而透過選擇合適的細胞靶標和抗體與T-CpG複合，可活化全身或局部腫瘤微環境中特定免疫細胞群。
資料來源：Tallac Therapeutics官網(2022/09)
圖3 TRAAC技術與作用機制示意圖
四、結論
核酸藥物在COVID-19 mRNA疫苗的成功下，成為近年來繼細胞治療後，受人矚目的療法。然而，核酸在細胞外的不穩定，以及如何讓核酸藥物具靶向性，成為發展的重點。本文即介紹以目前進入成長期的ADC技術為典範，所轉化的AOC技術之最新發展與應用場景觀測，希冀提供國內藥物開發業者未來研發一個新視角。
核酸複合抗體應用在診斷與影像已經超過10年，不過在治療應用尚屬於萌芽中，透過前述三家進入臨床發展的公司個案淺析，可以發現核酸藥品的應用發展的瓶頸已逐步被克服，特別是在靶向傳輸。隨著抗體藥品、ADC技術逐漸發展成熟，以抗體作為核酸藥品靶向傳輸，是一種非常合理的應用，特別是核酸在辨識序列上的專一性，使得此藥物較ADC更具特異性；此外，AOC可攜帶不同核酸類型機制，也擴大此類藥品的多元應用。而這些公司在罕病、腫瘤等未被滿足應用發展，將可透過特殊審查通道(孤兒藥、fast-track等)加速藥物臨床開發，期待在近年能看到此領域的飛躍發展，而這類技術未來發展也值得國內生物製劑公司、CDMO公司關注。
備註：
1P. C. Zamecnik and M. L. Stephenson , Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1978, 75 , 280
2PMOs是一種用來修飾基因表現的分子，嗎啉基寡核苷酸是一種反義技術，可用來阻礙其他分子與特定核酸序列的結合。可阻擋RNA上約25個鹼基的區域。(資料來源：維基百科)
(本文作者為工研院產科國際所執行產業技術基磐研究與知識服務計畫產業分析師)
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