產業技術評析

一、前言

組織工程皮膚替代品（Tissue Engineered Skin Substitutes, TESS）是當代醫學領域裡的一個關鍵技術，可協助醫生治療從燒傷到慢性傷口等各種皮膚損傷。這些組織工程皮膚替代品大致可分為三種類型：生物皮膚替代品、合成皮膚替代品以及生物合成皮膚替代品(圖1)。首先，生物皮膚替代品主要是由活細胞組成的，這些細胞在使用前必須經過適當的處理和準備。具體的類型包括人類同種異體移植物、動物異種移植物、人類羊膜組織等，還有一些專門為黏膜細胞提供的皮膚替代品；其次，合成皮膚替代品是由完全合成材料製成，包括具有小孔洞的薄層矽膠以及雙層矽膠替代品。這些合成皮膚替代品提供了一個高度模擬人體皮膚結構的物質，能在不使用生物材料的情況下提供皮膚保護和修復；最後，生物合成皮膚替代品則是合成皮膚替代品和生物皮膚替代品的結合體，包括了合成材料和生物材料。這種替代品通常含有作為支架材料的異體細胞，可提供最接近人體皮膚的物理和生物特性。不論是生物皮膚替代品、合成皮膚替代品還是生物合成皮膚替代品，都在致力於提供更有效、更安全的治療選項，以滿足各種皮膚修復需求。這些技術的進步不僅可以改善病患的生活質量，更有助於推動組織工程領域的發展。
 

資料來源：Frost & Sullivan 2023
圖1　組織工程皮膚替代品分類
 

（一） 皮膚替代品的主要產品類型

1. 無細胞（Acellular）

無細胞皮膚替代品由天然生物成分衍生或加工而成，是商業上用於慢性傷口管理的最常見的皮膚替代品類型。它主要由膠原蛋白組成，其他還包含糖胺多醣、蛋白聚糖和糖蛋白等，以模仿天然真皮組織。這種皮膚替代品主要分為五大類型：

(1) 人類捐贈去細胞化皮膚：細胞外基質包含膠原蛋白等生物活性化合物以及其他生長因子，相關公司主要專注於加工方法的開發和保持細胞外基質的技術。

(2) 人類胎盤/羊膜：用於慢性傷口管理。在剖腹產後從捐贈者的胎盤提取臍帶/胎盤或羊膜，其細胞外基質富含膠原蛋白和其他生長因子，主要以冷凍和脫水兩種狀態存在。

(3) 動物源組織：動物源皮膚替代品含有豐富的I型膠原蛋白，例如豬的泌尿囊、小腸粘膜下層、牛羊皮膚和馬的心包膜等都可被加工用於人類的皮膚替代，但可能導致過敏反應。

(4) 合成物料：由模仿皮膚屬性的合成材料製成，包含透明質酸纖維形態的無紡傷口墊，或者是包含生物可吸收的polyglactin 910和polydiaxonone的吸水支架。

(5) 生物合成物料：主要是合成材料與動物膠原蛋白的組合。例如Integra公司的雙層基質傷口敷料是由交聯的牛腱膠原蛋白和含有糖胺多醣和半透明質酸的矽膠層組成的生物合成組合。

2. 有細胞（Cellular）

這種皮膚替代品利用活細胞促進傷口癒合，角質形成細胞（Keratinocyte）是最常見的皮膚細胞類型，而纖維母細胞（Fibroblast）則助於纖維組織的產生。通常，捐贈的纖維母細胞被植入到一個由polyglactin製成的生物可吸收網狀支架中，開始繁殖並分泌出能發育成為具有代謝活性的皮膚替代品的細胞因子。以下是主要具有細胞皮膚替代品的類型：

(1) 有細胞的人類胎盤膜：包括纖維母細胞、幹細胞和上皮細胞，並含有生長因子和膠原蛋白，為羊膜和臍帶的雙層結構。

(2) 有細胞的生物合成物料：為填充有纖維母細胞的尼龍網和外層的矽膠層組成，也可以是透明質酸基底和外層的矽膠膜並包含內部的纖維母細胞。

(3) 有細胞的捐贈人類真皮：是冷凍保存的人類活體移植物，由角質形成細胞和纖維母細胞組成，這種組織必須在人體死亡後24小時內從捐贈者身上提取。

(4) 有細胞的人類與動物源組合：由I型牛膠原蛋白、纖維母細胞和角質形成細胞組成。

（二） 皮膚替代品的應用範圍

組織工程皮膚替代品（TESS）有助於提高傷口的癒合速度，並且能夠減少患者的疼痛程度和恢復時間。對於急性傷口來說，TESS的使用可以視為一種革命性的突破，這種新技術可以有效地治療各種傷口，包括燒傷、穿透性創傷、跌倒、碰撞、槍傷、撕裂傷，以及其他手術產生的傷口等。此外，TESS還可用於治療各種手術後的傷口，例如皮膚癌莫氏手術（Mohs Surgery）、皮膚移植手術、雷射手術和傷口裂開等。對於慢性傷口的治療TESS也展現出優越的效果，能夠有效地治療糖尿病潰瘍、靜脈潰瘍、壓力性潰瘍以及慢性血管潰瘍等。這些傷口通常很難痊癒，需要長期的治療和照護，而TESS的使用可以加速這個過程，同時減輕病患的痛苦。此外，TESS也在其他醫療領域也有所發揮，在骨科領域TESS被用作組織屏障，並可用於肌腱、韌帶和筋膜的修補。在運動傷害的治療上，TESS可以用於修復因磨損、切傷和刮傷等導致的軟組織損傷。此外，TESS還可用於心臟、血管以及美容、整形和再生手術中。無論是急性傷口、慢性傷口，還是其他醫療領域，TESS都展現出了極高的應用價值和潛力，為患者提供了更有效、更快捷的恢復方案。

二、TESS市場分析

根據2023年Frost & Sullivan的數據，組織工程皮膚替代品的市場正處於快速發展階段，2022年市場規模估計為11.7億美元，而到2027年預測將達到18.7億美元，2022年到2027年的年複合成長率為9.8%。此外，TESS市場的競爭也非常激烈，2022年活躍的公司約有60家，表明該行業有大量的競爭對手，但由於市場仍在成長階段，因此還有很大的發展空間和潛力。

根據產品類型，生物皮膚替代品在市場中取得了主導地位，2022年市場占比超過5成，2022-2027年的市場年複合成長率（CAGR）也達到10.2%，這主要是因為生物皮膚替代品高效且創新的特性，尤其在慢性和急性傷口治療中的顯著效果，贏得了患者和醫生的信任。而合成皮膚替代品和生物合成皮膚替代品的需求成長也緊追在後，尤其值得注意的是，合成皮膚替代品已透過生物材料技術的飛速進步，展示出更出色的支架組成控制能力。該產品類型的相同期間CAGR達到9.9%，高於生物合成皮膚替代品的9.3%。但對於那些需要處理中度至重度燒傷的患者來說，生物合成皮膚替代品仍然具有不可忽視的價值，不過因為生物合成皮膚的市場受到高價以及低保存期限的因素所限制，也進一步限制了該領域產品公司的數量。

根據不同應用領域，TESS在燒燙傷、創傷及急性傷口的治療市場的占比最大，約占43.5%，根據世界衛生組織（WHO）的數據，每年因燒傷導致的死亡人數近180,000人，其中絕大部分發生在中低收入國家。慢性傷口的治療也是TESS市場的重要組成部分，占比33.6%。在這一領域中，糖尿病潰瘍和靜脈潰瘍是主要的傷口類型，隨著患有這類傷口的老年人口的增加，預計市場將繼續成長。最後，其他應用領域，包括骨科和運動傷害，占TESS市場的22.9%，該領域主要使用無細胞生物替代品。

以地區來看， 2022年TESS在北美有最大的市場份額（43.5%），其次是歐洲（28.3%），然而亞太地區（20.3%）擁有世界上超過60%的糖尿病人口，其中近一半集中在中國和印度，且亞太地區經濟的快速成長也驅動對先進和定制技術，以及復雜傷口管理產品的需求，加上許多國家政府正在實施新的醫療保健計劃，並改善醫療設施，預計該市場將以13.0%的複合年成長率（2022-2027年）迅速崛起。不過與北美和歐洲市場有所不同，在亞太地區的發展中國家，低價且易於獲得的皮膚替代產品的需求較為顯著，而對於像非洲這樣的其他地區，它們的市場仍然有大量尚未開發的需求，可以通過低價的TESS產品來滿足。

三、下一代TESS技術趨勢與解決方案

（一）胎盤外基質產品

例如ConvaTec公司的產品 InnovaMatrix® PD 是目前唯一且領先的粉末狀胎盤外基質（Extracellular Matrix, ECM）產品，已在2022年9月獲得美國FDA的510(k)批准用於創傷管理。該ECM產品充分利用胎盤組織的先天優勢，富含膠原蛋白和其他生長因子，專為治療難以癒合的創傷、燒傷和複雜的手術創傷設計。由於是豬的來源材料，因此可以減少製造所使用的原材料的變異性，加上該公司專有的 TriCleanse™ 流程能夠有效地達到去細胞化的需求，同時保持 ECM 的結構蛋白，用以加強傷口的癒合。InnovaMatrix® PD 已被證明能夠應用於皮膚癌莫氏手術後護理、創傷分離、壓瘡、部分厚度二級燒傷、糖尿病潰瘍、慢性血管潰瘍、潛行性及隧道化傷口、靜脈潰瘍、排膿性創傷等困難的傷口治療上。

（二）噴灑式皮膚材料

噴灑皮膚細胞來加速燒傷癒合的新技術開啟了治療燒傷與急慢性創傷的新視野。該技術主要是將膠體和細胞噴灑到大面積創傷，使其成為皮膚移植在手術中的可行替代方案。然而，儘管已有許多產品被研究以應用這種技術，但目前只有少數幾個在非細胞和細胞皮膚噴灑產品中實現商業化，並且這些產品由於用於皮膚再生而受到各種商業化途徑規定的監管。以色列新創公司Nanomedic的Spincare產品就是此項革命性技術的一個例證，該產品外型像一把玩具水槍，可直接將奈米纖維噴灑在開放性創傷上，形成一層保護性的「第二皮膚」。一旦底部的皮膚癒合，這層纖維就會自行剝落。Spincare裝置對燒傷病人特別有幫助，因為這種電紡纖維在臉部、手臂和其他移動的身體部位也能有效地作用，並且不需要更換敷料，也不會接觸到創傷。此外，由於 Spincare 的電紡纖維能模仿皮膚組織結構，因此可以加速創傷癒合並減少疤痕的形成。這種技術可以更方便監控傷口，因為塗抹在創傷上的基質會變得透明，醫生不必移除覆蓋層就可以評估患者創傷癒合的情況。此外，膠原蛋白、抗菌劑和矽磷等添加劑可以很容易地添加在其中搭配使用。該技術也在整形手術領域中起到了重要的作用，因為它能夠在創傷癒合過程中滿足個體的需求，提供最大的舒適性和活動性。經過一連串的臨床試驗，Nanomedic於2021年開始於以色列的醫院開始測試使用。由於此類產品使用的便利性與功能性高，未來預計也將會有更多同類型的產品問世。

（三）3D生物列印皮膚替代品

3D生物列印皮膚替代品是一種創新技術，通過使用天然或合成的生物墨水（Bioinks），搭配原生皮膚細胞或幹細胞，以3D層次結構製作出人工單層或多層細胞皮膚替代品，這在傷口護理中尤其重要。在生物墨水中添加纖維母細胞、角質細胞或間質幹細胞，可以製作出有再生能力的皮膚貼片，這些細胞貼片可立即或經過成熟後貼於傷口上，還可利用創新的混合共培養系統，作為3D層狀皮膚組合物的頂層，模擬原生人類皮膚的表皮/真皮雙層結構。3D生物列印皮膚替代品最大的優勢在於能縮短大面積皮膚替代品的製作時間。對於非細胞的皮膚替代品，無細胞的生物墨水也可以在皮膚再生應用中有效使用，且不論是細胞或非細胞骨架，都可利用列印後增加的表面積，進而增強反應性並加速癒合。在2022年全球的組織工程皮膚替代品開發技術中，有幾種技術被廣泛使用，包括噴墨式、雷射輔助式以及微擠出式，這些技術各有優缺點。噴墨生物列印具有成本低、簡單、可定製、速度快和解析度高，且具有高的細胞活性及高重現性，但也有噴頭堵塞、細胞密度低，以及細胞和試劑暴露於機械和熱壓力的風險，且只限於生物墨水的粘度。雷射輔助生物列印的優點是細胞活性高，且為非接觸且無噴頭的過程，具有多種可列印的生物墨水選擇，但成本高、複雜度高，且細胞密度低，快速凝膠化會導致低流速。微擠出生物列印則是簡單的方法，可以列印高細胞密度和高粘度的生物墨水，但速度低、解析度低，且細胞活性較低。

四、結論

近年來，組織工程皮膚替代品（TESS）的進步助力了傷口癒合的速度，加上糖尿病和皮膚癌等疾病，以及燒傷、創傷和運動傷害的增加，驅動了皮膚替代品創新的需求。許多公司以及學術界都積極開發創新皮膚替代品，例如本文提到的皮膚材料噴霧、3D生物列印皮膚、胎盤ECM基質材料到甚至未來的電子皮膚（eSkin）等。當前的目標是開發一種能快速形成血管的全厚度皮膚替代產品，並且更經濟、使用方便、傷患友好，以及有更長的保存期。而生長因子、幹細胞以及其他生物材料等技術創新，也為生物皮膚替代品的開發提供了新的方向，從而創造出更先進的傷口癒合解決方案，加速了慢性和急性傷口的癒合過程。

以市場面來看，全球TESS市場的競爭相當劇烈，其中包括Integra LifeSciences Corp.和Organogenesis等15家領先公司擁有市場的主導地位，其所獲得的收入已超過市場總收入的一半。為了持續擴大市場份額，這些公司採取多種策略，包括產品技術創新，並積極進行併購或合作，例如 ConvaTec公司在2022年收購了Triad Life Sciences，將Triad的InnovaMatrix®系列皮膚替代品納入其產品組合中，該系列是美國首批獲得510(k)許可的豬胎盤衍生細胞外基質產品。此外，政府對於此類研究的支持與資助也在增加，目的是鼓勵更多的公司和研究機構進入TESS市場，推進創傷治療和重建產品的再生治療行業發展。

另外，亞太地區擁有超過60%的全球糖尿病患者，且因為資源短缺和成本問題，有約七成的病患得不到適當的護理，加上高齡人口和疾病數量成長，以及交通事故和燒傷數量的增加，均為皮膚替代品市場帶來巨大機會。然而，此地區因價格等問題，對動物源的皮膚替代品採用度較低，TESS製造商需要創新並推出低成本且有效的產品，並與地方醫院、傷口護理診所和皮膚替代品提供商建立合作夥伴關係，以更好地了解市場需求和創建品牌價值。
 

(本文作者為工研院產科國際所執行產業技術基磐研究與知識服務計畫產業分析師)