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產業技術評析
伴同式診斷產品的現況及挑戰
發表日期：2016-10-05
作者：鄭宇婷(生技中心)
摘要：
伴同式診斷為一種醫療器材，通常是體外診斷器材，能夠提供藥品或是生物製品基本的安全性及有效性的訊息。
全文：
伴同式診斷產品市場規模成長快速
在精準醫療的概念之下，伴同式診斷（companion diagnostics）為其實踐的樣態之一。而依照美國FDA的定義：所謂的伴同式診斷為一種醫療器材，通常是體外診斷器材（in vitro device, IVD），能夠提供藥品或是生物製品基本的安全性及有效性的訊息。該測試能夠協助醫療照護的專業人員確定特定的治療產品對於病患的益處或是潛在的嚴重副作用或風險。
根據Stratistics MRC的資料顯示，全球伴同式診斷（companion diagnostic）在2015年之市場規模為262.2億美元，美國還是最主要的區域市場，市場規模約占全球的40%，預估2022年將成長至92.7億美元，複合年成長率達到19.8%。全球市場成長的主因在於個人化醫療的需求增加，且伴同式診斷產品的使用有助於減少藥物開發時間及經費，在藥物使用上能夠更精準，間接降低醫療費用的支出，因此，近年來受到各界的重視。
伴同式診斷產品能加速藥物開發過程，並降低臨床費用
從理論上來說，伴同式診斷產品可將患者分群，挑選出理論上合適的患者，對於特定患者應具有療效，因此，以伴同式診斷產品挑選或排除受試者的情況下，藥物研發的成本及時間應可大幅縮小，實際上是否真的如此呢？
若分析非小細胞肺癌治療藥物臨床試驗的相關資料，可以發現伴同式診斷產品確實能夠有效縮短開發時間，減少臨床試驗招收之病人，進而降低臨床試驗的費用（表1）。以Xalkori®、Iressa®及Tarceva®為例，Pfizer的Xalkori®為其中唯一一個未上市便與相對應之伴同式診斷產品（Abbott所開發的Vysis ALK Break Apart FISH Probe® Kit）共同進行臨床試驗之藥物，且兩者同時在2011年9月取得FDA許可。相較於同樣是非小細胞肺癌用藥－Iressa®及Tarceva®，Xalkori®所招收的臨床試驗病患數目僅960人，而從申請一期臨床開始計算，其試驗時間更是短短的1.8年，遠低於Iressa®及Tarceva®，可見伴同式診斷產品確實能夠縮短時間，降低開發成本。
表1 一般開發流程及伴同式診斷共同參與非小細胞肺癌藥物開發之比較表
| 藥品名 |
成分名 |
藥物開發者 |
FDA核准藥物
上市日期
（年.月） |
臨床試驗
病患數目 |
臨床試驗時間 |
伴同式診斷
產品名稱 |
伴同式診斷產品
FDA許可日期
（年.月） |
| Xalkori® |
crizotinib |
Pfizer |
2011.09 |
960名 |
1.8年 |
Vysis ALK Break Apart FISH Probe® Kit |
2011.09 |
| Iressa® |
gefitinib |
AstraZeneca |
2003.05 |
2,850名 |
7.0年 |
Therascreen® EGFR RGQ PCR Kit |
2015.07 |
| Tarceva® |
erlinotib |
OSI & Genentech |
2004.11 |
3,110名 |
5.3年 |
Cobas EGFR Mutation Test |
2013.05 |
註1：此處之FDA為美國之FDA
註2：臨床試驗時間為自藥品申請一期臨床試驗至申請NDA為止
資料來源：Clinicaltrial網頁，美國FDA網頁；DCB產資組ITIS計畫整理
另外，已上市的藥物開發伴同式診斷產品亦有其誘因，例如Iressa®及Tarceva®即是在產品上市之後，才開發伴同式診斷產品，並分別在2014年及2013年取得美國FDA許可。而這2項產品也因此由原本為第2、3線的用藥，轉而成為有條件的第1線用藥。由此可知，已上市藥物開發伴同式診斷產品有可能開拓新的適應症，拓展新的用藥族群。
伴同式診斷產品使得藥物開發者看到了潛在的經濟利益，利用伴同式診斷，篩選合適的患者進行臨床試驗，可以降低藥物開發者的成本、縮短試驗時間，另針對已上市的藥物開發伴同式診斷產品，將有機會開拓新的適應症，成為另一個市場成長的推動力。不過對於所有人來說，擁有伴同式診斷產品的未來真是一片美好？或許我們可以從藥物開發者、伴同式診斷產品開發者及使用者／支付者的經濟利益來觀察。
伴同式診斷產品的潛在經濟利益推動市場成長，不同角色之獲利來源不同，造就不同的商業開發策略
藥物開發者與伴同式診斷產品開發者的獲利來源不同，成為發展的歧異點。藥物開發者的觀點來看，希望藉由伴同式診斷篩選病人，在最短的時間、最低的成本，完成臨床試驗，並獲得多數醫生的注意力。但從伴同式診斷產品開發者的角度，因伴同式診斷產品使用者絕大部分一輩子僅會使用一次，且使用者為特定族群，使用頻率不若藥品，因此，不同的伴同式診斷產品開發者可能會有不同的開發策略或經營模式，或許透過提高檢驗費用、合作或是接受藥物開發者委託等方式賺取公司利潤。而藥物開發商開始透過內部整合、合作、委託、收購等方式著手，藉由這些方法尋求配合的伴同式診斷產品。
Roche為內部整合的標準案例，藉由集團下相關的子公司搭配藥物開發伴同式診斷產品，光是在Roche集團之下，便有針對分子診斷、病理解剖學及免疫學等診斷技術平台，可以充分滿足Roche的需求。另一種模式則是採用合作的方式，透過合約的方式，與伴同式診斷產品開發商進行長期且廣泛的合作，如Lilly和Qiagen。在收購的部分如Novartis在2011年以4.7億美元收購Genoptix的臨床檢驗部門。從這裡我們可以發現，藥物開發者及伴同式診斷產品開發商依循著自身的優勢，進行公司內部自我發展、談判或收購等多種開發策略，藉此獲取自身最大的利益。
使用者／支付者的需求及觀點影響伴同式診斷產品的開發方向
另一個重要的關係人便是使用者／支付者，雖然，使用者／支付者對於藥物及伴同式診斷產品為被動地接受，但支付醫療費用的意願及標準，則是大大的影響著藥物開發者及伴同式診斷產品開發者的開發方向，這部分可以從如何挑選開發伴同式診斷產品的標的來看，雖然大家都標榜個人化醫療，標榜對症下藥，在對的時間給對的病患對的藥物及劑量。但是，在眾多的藥物及適應症的情況下，究竟該如何挑選，若由使用成本來考量，或許較為簡單。
截至今日，為美國FDA核准之伴同式診斷產品共29件，其中僅一件對應之藥物的適應症為非輸血性地中海型貧血（Non-Transfusion-Dependent Thalassaemia, NTDT），其餘皆為癌症用藥，主要原因在於標靶治療藥物多為癌症用藥，其專一性的生物標記可做為開發伴同式診斷產品的檢查標的，且在治療前端使用伴同式診斷產品對於醫療費用支付方來說，皆為成本，因此，每個療程單價較高的癌症治療，成為優先考量的選項之一。
因伴同式診斷雖然能夠提供醫師正確的治療方向，但是也有其使用成本，對於保險公司或是患者來說需要額外支出檢測的費用，因此，若利益不夠誘人，將缺乏使用者／支付者，這也就是為何目前檯面上所看到的伴同式診斷產品多是針對癌症所開發。因癌症用藥所需的費用偏高，一個化療療程可能需要花費超過10萬美元，其中包括許多不良反應或是無效治療。因此，保險公司或是醫師對於用藥前利用伴同式診斷產品獲知潛在療效的資訊，十分感興趣。
不過在這個階段來說，對於某些藥物開發者卻是尷尬的，因為，使用伴同式診斷產品使得藥物使用更加精準，而這意味著藥物的使用量將因此下降，檢測結果更可能是指引患者選擇另一個療法，將患者推向競爭對手的產品。因此，雖然伴同式診斷產品的應用有助於降低臨床試驗成本、增加新的適應症，但是在藥物上市後，或許也要考慮的是因為使用伴同式診斷產品之後，相對被限縮的使用族群。
結語
從這裡我們可以發現未來伴同式診斷產品的市場成長潛力大，能夠控制節節高升的藥品費用，對於病患、醫生及支付醫療費用的人（例如保險公司）來說具有其吸引力。但對於伴同式診斷產品開發者而言，開發伴同式診斷產品不見得是最優先的選項，當中還伴隨著策略、合作等因素的考量。至於藥物開發者，除了在開發過程所帶來的潛在經濟誘因之外，在藥物上市後，不見得都是正向的影響，因為藥廠可能會因此減少藥物銷售量。不過可以預見的是，藥物開發者會面臨使用者／支付者的需求及壓力，符合當今精準化醫療及個人化醫療潮流的伴同式診斷的產品將會越來越多。
(本文作者為生物技術開發中心 ITIS計畫副研究員)
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