對抗肥胖-減肥用藥新進展

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產業技術評析

對抗肥胖-減肥用藥新進展

減肥新藥、肥胖

發表日期：2015-06-03

作者：許毓真(生技中心)

摘要：

肥胖是21世紀最大的公共健康挑戰之一，根據世界衛生組織(WHO)的統計，全球引起死亡風險的疾病中，超重和肥胖排名第六位；2014年全球39%的成年人(18歲以上)體重超重，13%被診斷為肥胖（註）；全球肥胖盛行率從1980年到2014年增加了2倍以上。肥胖除了對健康造成威脅外，也形成醫療成本的龐大負擔，肥胖醫療支出約占各國醫療總成本的0.7~2.8%，同時也導致了其他疾病發病率的上升，其中以糖尿病、心血管疾病和癌症最為顯著。

全文：

美國FDA核准第5個減肥新藥上市

肥胖雖然可從飲食、運動加以控制，但要在現代滿是便宜、低營養食物，以及充斥誘人廣告的世界裡減重並保持苗條，實際上極為困難。因此，透過安全有效的藥物來予以治療、減輕體重，已成為患者和醫生的殷切期盼。

美國是全球肥胖問題最為嚴重的國家之一，同時也是各大藥廠申請新藥上市的指標國家。目前美國食品藥物管理局（FDA）核准的處方減肥藥，除了最早於1998年上市的羅氏鮮（Xenical^®）外，由於種種副作用問題，以及美國FDA提高減肥新藥臨床試驗的門檻，使得減肥用藥研發進展緩慢，近三年才陸續核准減肥新藥上市，包括2012年6月及9月上市的沛麗婷（Belviq^®）、酷適美（Qsymia^®）；2014年9月核准的Contrave^®，以及於2014年12月23日最新核准的第5個減肥新藥Saxenda。

糖尿病用藥領導廠商Novo Nordisk所開發的Saxenda，適應人群是身體質量指數（Body Mass Index, BMI）大於或等於30的成年人；或者是BMI指數為27及以上、且伴有高血壓、2型糖尿病或高膽固醇等至少一種肥胖併發症的成年人。其成分與該公司已上市用於治療非胰島素依賴型糖尿病的Victoza^®的主要成分皆為liraglutide，主要差別為Saxenda的劑量增加；該新藥為新一代的GLP-1類似物，除了可以降血糖外，同時還具備降糖以外的多種效應：如減肥，調節血壓、血脂等心血管疾病危險因素。

2015年1月，Saxenda也獲得歐洲藥物管理局（EMA）人用醫藥產品委員會（CHMP）建議上市批准，預期在未來2～3個月內可望在歐盟獲准上市。

減肥新藥力抗失敗命運

肥胖的治療相當複雜，研究人員已從代謝、遺傳和神經機制了解導致肥胖的關鍵，但這些研究還無法找出這個公衛危機的解決方案，在相關藥物的開發上也持續面臨各項問題，包括安全性與治療效率問題等，其中至乎關鍵的問題即在於藥物的安全性。

從進入臨床後期及曾經上市後因副作用下市的減肥用藥來看，較著名的如1998年上市的諾美婷（Meridia^®），因為有增加心血管疾病的風險，已於2010年被取消藥證而下市；另1個由Sanofi開發的減肥藥rimonabant於2006年起在英國及其他數個歐洲國家上市，但在美國因安全性問題未被核准上市，2009年也因精神方面副作用而被歐洲藥物管理局宣布撤銷上市許可。

儘管過去許多減肥藥物因副作用問題鎩羽而歸，但肥胖治療擁有龐大的潛在需求，基於減肥用藥的高額利潤，各大藥廠莫不卯足力氣，謹慎小心地在此領域進行研發，並期望改變長年來減肥用藥被視為「失敗」的共通命運。

從近年上市的減肥新藥加以分析，Belviq^®的特點在於其新穎性，成分為一新穎化合物，而Qsymia^®和Contrave^®則為已知成分之組合藥物。Belviq^®和Qsymia^®上市後因行銷策略不佳，加上有抑鬱、心臟疾病風險，導致銷售成績平平。2014年9月甫核准上市的Contrave^®，在藥物新穎性雖不如Belviq^®，療效也沒有Qsymia^®好，但該新藥就安全性來看，雖然也有美國FDA要求的黑框警告，但不像Belviq^®為四級管制藥物，也沒有Qsymia^®的藥品風險評估暨管控計畫（Approved Risk Evaluation and Mitigation Strategies, REMS）要求，因此有助於簡化市場的行銷推廣，加上有製藥大廠Takeda的銷售代表作為後盾，預期到2018年銷售額將超越前述兩個減肥新藥。

而後勢看漲的減肥新藥Saxenda（在台灣尚未核准上市），其優勢在於該成分liraglutide早已應用在糖尿病用藥Victoza^®，該糖尿病用藥於2009年起陸續於全球多國上市，台灣於2012年2月上市，消費者對於已上市有使用經驗的藥物具有較大的信心，因此在市占率上也具有較大的成長潛力。

此外，Novo Nordisk也將Saxenda視為下一波主打產品，計畫將派出500位銷售代表來銷售該新藥，預期後續將帶動Saxenda的全球銷售額達到10億美元以上（圖1）。然而，不容忽視的，Saxenda也存在著劣勢，與傳統的減肥藥片劑相比，Saxenda屬針劑劑型且成本較高（每日注射成本約40美元，其他口服減肥藥約5～6美元），將可能成為影響銷售的因素之一。

資料來源：Cortellis（2014/10）；DCB產資組ITIS計畫整理

圖1、2012～2018年上市減肥藥銷售預測

各家藥廠正在開發中的減肥新藥，也期望透過技術創新可改變未來市場現況；其中以美國Zafgen公司開發的Beloranib，及美國Rhythm Metabolic公司開發的RM-493進展最快，皆在臨床二期階段。Beloranib的作用機制為MetAP2（Methionine aminopeptidase 2）抑制劑，初期設定為治療癌症的血管生成抑制劑，後來發現抑制MetAP2有抗肥胖的效果，臨床開發轉為治療肥胖；相較於其他減肥新藥主要作用於腦部以抑制食慾，Beloranib則是作用於身體，使身體產生更少的脂肪，而該新藥截至目前為止最大的優勢，即在於實驗至今仍未出現重大的安全性問題。

此外，近年與肥胖相關基因的研究中，肥胖基因MC4R（Melanocortin receptor-4）受體關注度逐漸上升，而RM-493則是以MC4R受體為作用機制的新藥，其適應症除了肥胖治療外，同時也進行糖尿病的二期臨床試驗，未來的發展性也受到各方期待。

表1、核准上市及開發中之減肥新藥
產品名（成分）	廠商	作用機制	一年療效	副作用	開發階段
Xenical®羅氏鮮（orlistat）	Roche	脂肪酶抑制劑	57%使用者減少5%初始體重；對照組為31%	排便次數增加、油便、脹氣等	1998年美國上市
Belviq®沛麗婷（lorcaserin）	Eisai、Arena	5-HT 2c受器促進劑	非糖尿病患者：47%減少5%以上體重；糖尿病患者：38%減少5%以上體重	非糖尿病患者：頭痛、口乾、便祕；糖尿病患者：低血糖、頭痛、疲勞	2012年美國上市
Qsymia®酷適美（phentermine／topiramate）	Vivus	去甲腎上腺素（Noradrenergic agent）	62%使用者減少5%以上體重；對照組20%	感覺異常、頭暈、失眼、便祕、口乾等	2012年美國上市
Contrave®（bupropion／naltrexone）	Orexigen	多巴胺受器拮抗劑／鴉片受器拮抗劑	非糖尿病患者：42%減少5%以上體重；糖尿病患者：36%減少5%以上體重	自殺傾向、噁心、便秘、頭痛、嘔吐、頭暈、口乾等	2014年美國核准上市
Saxenda®（liraglutide）	Novo Nordisk	GLP-1促進劑	60%使用者減少5%以上體重；對照組24%	胰腺炎、胆囊疾病、腎功能障礙、自殺傾向、心率加快	2014年美國核准上市
Oblean（cetilistat）	Takeda、Norgine	脂肪酶抑制劑	使用者平均體重減少2.8%；對照組減少1.1%	排便次數增加、油便、脹氣等	日本註冊中
Beloranib	Zafgen、CKD Pharma	MetAP2抑制劑	使用12周後，高劑量使用者體重平均減少10.9公斤；對照組0.4公斤	－	臨床二期
RM-493	Rhythm Metabolic、Ipsen	MC4R受體	NA	－	臨床二期

資料來源：GEN、FDA、Nature Biotechnology；DCB產資組ITIS計畫整理

未來展望

隨著社會富裕，對抗肥胖已成為全球公衛首要任務，而肥胖人口激增也將持續帶動減重需求提升；根據GlobalData的分析報告，全球減肥藥市場至2022年將成長至84億美元，其中以美國、加拿大和日本為最主要的市場，2022年市場規模將分別為53億美元、7億美元和4.8億美元。

過去已上市的減肥藥物由於安全性問題而備受責難，市場表現欠佳。減肥藥的研發也由於安全性和有效性等問題而困難重重，因此減肥藥市場迫切希望能出現療效好而不良反應低的減肥藥。此外，自1998年Roche的羅氏鮮（Xenical®）上市以來，業內通常認為減肥藥不能成為收益的主要來源；隨著創新藥物的陸續上市、新的作用機制持續開發，未來的減肥新藥能否改變此一局面，為減肥用藥市場注入新活力，進一步提供消費者安心有效的減肥藥，將值得期待。

（本文作者為財團法人生物技術開發中心ITIS計畫資深產業分析師）

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更新日期：2020-04-08