產業技術評析

一、組織泛用性抗癌藥物開發邏輯
 

神經營養性酪胺酸激酶受體TRKA、TRKB、TRKC為單穿膜蛋白受體為NTRK1、NTRK2、NTRK3基因編碼，能以高親和性接收神經營養因子家族訊息以調控神經元發育與功能。NTRK1首先於1980年代被發現於大腸癌病患中以蛋白激酶與肌球蛋白的體細胞基因融合導致持久性的致癌訊號，後來也陸續發現NTRK1、NTRK2、NTRK3基因融合出現於不同種類的癌症類型。不僅只有NTRK基因融合，ABL、ALK、RET、ROS1體細胞基因融合造成持續性的酪胺酸激酶訊號也出現在各種癌症，並被視為治療標的。開發酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs) 標靶TRK蛋白以治療帶有NTRK基因融合的病患為一可行的臨床策略。國際間有許多藥廠針對多激酶抑制劑進行臨床開發，目前已被核准上市的是對TRK激酶特異性高的Larotrectinib (Loxo/Bayer開發於美國核准，Loxo已被Eli Lilly併購)與針對多激酶抑制的Entrectinib (Ignyta開發於日本核准，Roche併購)，仍有多種尚在臨床階段的泛用性標靶抗癌藥產品線開發中，主要集中於抑制TRK、ALK、ROS1、MET基因重組融合造成的細胞訊號傳遞錯誤，展現這類新興藥物種類的開發潛力(表1)。
 

註：*MMR, mismatch repair:核酸配對錯誤修復； MSI-H, microsatellite instability-high:微小衛星體不穩定性高；**TMB-H, tumor mutational burden-High:腫瘤突變負荷量高
資料來源：工研院產科國際所 ITIS研究團隊(2019/07)
 

資料來源：工研院產科國際所 ITIS研究團隊(2019/07)
圖1　TRK泛用性抗癌藥發展歷程
 

（一）NTRK基因融合與TRK抑制劑療效
 

據估計，NTRK基因融合在所有實體腫瘤最多只占1%，然而在某些罕見腫瘤如分泌型乳癌(>90%)、嬰兒纖維肉瘤(>90%)、先天性中胚葉腎瘤(>90%)、乳突甲狀腺癌(5-25%)於兒科腫瘤，和分泌型乳癌(>90%)、唾液腺之乳腺類似物分泌型癌(>90%)、甲狀腺癌(5-25%)於成人腫瘤類型發現相對極高比例的病變。分別介紹已核可上市的TRK蛋白融合抑制劑Loxo oncology公司開發的Larotrectinib與Ignyta公司開發的Entrectinib其治療效果(圖1)：
 

1. Loxo oncology & Larotrectinib
 

Loxo oncology於2013年創立於美國，是專注開發小分子標靶抗癌藥公司。核心產品LOXO-101(即Larotrectinib)是與Array biopharma簽署合作協議獲得TRK抑制劑開發權利，後Loxo與Bayer合作Larotrectinib上市後經銷。 Loxo仍有其他基因融合造成的細胞傳遞訊號異常的抑制劑開發中，LOXO-195同樣為TRK酪胺酸激酶抑制劑用於對Larotrectinib產生抗藥性的實體腫瘤，LOXO-292為RET抑制劑與LOXO-305為BTK抑制劑於後期臨床試驗中。2019年Eli Lilly以80億美金收購Loxo。
 

Larotrectinib的安全性和抗癌效力經由分析55名攜帶NTRK基因融合的腫瘤患者的臨床試驗結果，臨床I期於成人研究，臨床I / II期於小兒研究及臨床II期於青少年和成人研究，患者年齡為4個月至76歲，涵蓋了17種不同的腫瘤類型。根據獨立放射學審查的總體反應率為75%，其中71%反應至少持續1年。藥物反應看似與患者的年齡、腫瘤類型和特定的基因融合無關。Larotrectinib藥物耐受性良好，不超過5%患者發生臨床不良3級事件如貧血、丙氨酸氨基轉移酶或天冬氨酸氨基轉移酶水平增加、中性粒細胞計數減少，甚至沒有4級或5級治療相關的不良事件。後續納入1個月至21歲患有局部晚期或轉移性實體瘤或中樞神經系統腫瘤的嬰兒，兒童和青少年，來證明Larotrectinib最低限度的神經毒性，並且不影響患者的生活品質。Larotrectinib克服小兒抗癌藥物開發的延宕，被視為從臨床開發到核可上市的典範。
 

2. Ignyta & Entrectinib
 

Ignyta於2011年成立於美國，起初開發分子診斷試劑，後授權引進Entrectinib轉而成為整合精準診斷與精準治療的生技公司。Entrectinib不僅可以抑制NTRK基因融合還能抑制ALK、ROS1基因融合實體腫瘤，RXDX-105用於抑制RET基因融合實體腫瘤與RXDX-106免疫調節劑用於腫瘤治療。2017年Roche以17億美金收購Ignyta。
 

從Entrectinib進行的臨床I、II期多國多中心、開放式試驗綜合分析，在355名患者進行安全性試驗，並在54名未接受其他癌症治療且帶有NTRK基因融合患者評估Entrectinib療效。其中一項臨床I/II期試驗徵募29名年齡在4.9個月至20歲的兒童和青少年，在3名腫瘤患者觀察到完全反應，一為帶有NTRK融合原發性腦瘤，一為帶有ALK融合肌纖維母細胞腫瘤，一為神經母細胞瘤。另有9名實體腫瘤患者觀察到部分反應。大多數治療相關的不良事件的嚴重性為1級或2級多是疲勞、味覺障礙、感覺異常、噁心和肌肉痠痛。
 

二、分子腫瘤抑制劑開發策略
 

Merck開發的免疫檢查點抑制劑PD-1單株抗體Pembrolizumab是全球第一個被加速核准治療不論腫瘤起源或位置，只要帶有核酸配對錯誤修復缺陷及微小衛星體不穩定性高的轉移實體腫瘤。與Larotrectinib直接從分子層面開發組織泛用性標靶抗癌藥方向相反，Pembrolizumab是先攻占標準癌症療法再擴展至不分腫瘤起源之基因體特徵適應症。
 

針對致癌基因NTRK基因融合之腫瘤組織泛用性癌症治療策略，為酪胺酸激酶抑制劑Larotrectinib樹立的典範。考量分子腫瘤學分類，NTRK基因融合只占所有實體腫瘤比例不到1%且符合美國罕見疾病定義之盛行率低於20萬人，所以Larotrectinib與Entrectinib皆適用孤兒藥法案獲得孤兒藥指定。授予孤兒藥指定讓藥廠獲得一些特定的開發獎勵，如免除處方藥申請使用費、臨床驗證的稅收抵免，甚至於核可上市後給予7年市場排他獨賣權。所以開發小市場新穎療法必須在法規框架下思考＂疾病＂、＂作用機制＂與＂適應症＂的定義。
 

三、結論
 

雖然目前看來TRK激酶抑制劑在多種癌症及不論病患年紀皆展現良好的反應率與病患耐受性，在特定罕見腫瘤有高表現率，然而腫瘤致癌基因NTRK基因融合癌病卻占所有患者不到1%，所以建立有效的治療前篩選診斷策略才能嘉惠合適的癌症病患，包含發展螢光原位雜交技術(Fluorescence in situ hybridization, FISH)、免疫組織化學染色(Immunohistochemistry, IHC)及次世代定序(Next-generation sequencing, NGS)等體外診斷試劑(In vitro diagnostics, IVD)偵測病人生物標誌含量。目前Roche子公司Foundation Medicine開發的Foundation One CDx已經通過核准用於全面的基因圖譜含NTRK基因融合分析。
 

致癌基因體學開啟了分子生物標誌治療的新篇章，跨越過去主要基於病理組織學治療腫瘤的判斷。體細胞基因融合或重組除了NTRK外仍有ALK、RET、KIT等致癌基因，造成持續性的酪胺酸激酶訊號傳遞，雖然發生率極低但仍有機會發展成新穎治療跨腫瘤類型小分子標靶藥，並可利用孤兒藥發展策略進入市場，或可做為臨床沒有用藥選擇或癌細胞產生抗藥性的另一治療策略。且以目前掌握免疫腫瘤抑制劑的大廠皆有意將旗下產品開發組織泛用性適應症，一方面併購小分子標靶藥廠，相關的合併療法可能會以抑制腫瘤來源與生物標誌的開發方向。
 

參考資料：
1. Cell, Volume 177, Issue 1, 21 March 2019, Page
 

(本文作者為工研院產科國際所執行產業技術基磐研究與知識服務計畫產業分析師)