毫無疑問地，2018年是RNA療法之年，繼2018年8月美國食品暨藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)核准全球第一個RNA interference(RNAi)藥物Onpattro(patisiran)上市後，專注於開發mRNA(messenger RNA)療法的Moderna Therapeutics在2018年12月7日於美國NASDAQ掛牌上巿，籌資金額超過6億美元，創下史上最大的生技IPO紀錄，資本巿場對於Moderna Therapeutics的大力支持，代表著新興的mRNA療法在未來醫療上的巨大潛力備受矚目。
一、mRNA療法原理
DNA經由轉錄作用生成RNA，再經轉譯作用生成蛋白質，是分子生物學上眾所周知的中心法則(Central Dogma)，其中DNA為攜帶遺傳訊息的主要分子，蛋白質則是提供生理機能與生命活動的重要分子，而中間的RNA角色，主要是由DNA轉錄而成的mRNA(messenger RNA)被視為人體遺傳密碼的抄錄本(Transcript)，再經由人體蛋白質工廠的核糖體及tRNA(transfer RNA)將mRNA轉譯成蛋白質。
然而對於主導人體遺傳組成的DNA，以及負責生理機能的蛋白質之重要性而言，已在研究藥物治療上產生重大突破，包括以DNA為修復對象的基因治療，已在近來成為矚目焦點，或是直接以蛋白質作為治療藥物的蛋白質藥品更是在過去二十年來成為藥品巿場的主流。然而，面對以DNA為作用標的之基因治療可長久改變基因，卻也存在較高風險，而蛋白質藥品則是有生產流程複雜且成本高昂等限制，若能以mRNA作為治療產品，便可依不同基因序列合成mRNA，以製成所需之蛋白質，具潛力成為醫療上的另一種選擇。
資料來源：Miyuki Baba et al.
圖1 分子生物學之中心法則
二、mRNA療法的優勢
早在1990年時期，賓州大學KatalinKarikó博士即提出因為mRNA療法以及以DNA改造為基礎的基因療法皆可產生治療性蛋白質，雖然基因療法的DNA修改作用為永久性，可達一勞永逸之效，然而修改人體的DNA存在安全性的風險，而mRNA的作用為暫時性修復，為了緩解基因療法的長久以來的安全性疑慮，他提出以mRNA療法替代基因療法。而mRNA療法受到青睞，主要因mRNA具有以下幾項優勢：
1.較蛋白質藥品容易製備且便宜
以目前藥品開發主流的蛋白質藥品相比，mRNA的製造相對便利及簡單，可大幅降低生產成本，因此，未來可望取代價格高昂的蛋白質藥品，成為可負擔得起的新興生物藥品，以符合目前降低醫療支出之需求潮流。
2.給藥途徑較不受限制
由於蛋白質藥品目前只能透過血液系統給藥，往往難以直接作用於患處，因為作用效率不高，且隨著循環代謝，需要持續施打，因此造成成本居高不下，mRNA由於分子相對小，只要掌握傳輸系統技術，可利用如吸入給藥、患部標靶給藥等，使只有標的組織才能表達蛋白質，比將蛋白質藥品需注入血液給藥，因此循環於人體，達到作用處的效能受到限制，因此mRNA較具優勢。
3.較基因療法安全
相較於基因療法透過DNA結構改變，其影響層面較大，對人體安全性的疑慮較大，mRNA因不會影響人體基因體原本的DNA結構，且隨時間會被細胞分解，較能控制副作用。
4.易於開發個人化治療
與細胞治療相比，mRNA療法的製造時間、成本低非常多，因此，更易實現個人化治療。
5.可快速因應傳染病預防或治療需求
在傳染病疫情爆發之前，一旦在快速掌握相關病原DNA序列下，mRNA疫苗可在10天內製造，相較於目前常用之流感疫苗技術探雞胚生產疫苗，多需耗時6個月來比，mRNA疫苗可快速產製，達到盡速控制疫情的目的。
6.可產生較好的免疫反應
由於mRNA可透過MHC I和II呈現於宿主細胞上，因此誘導CD4 +(體液)和CD8 +(細胞)之免疫反應，因此，可引發較好的免疫力。
7.應用廣泛
由於依不同作用標的，可依其編碼設計其mRNA，因此，若技術能夠突破目前mRNA的限制，最終可以利用mRNA來表達任何蛋白質，也許幾乎可以治療任何疾病。目前mRNA療法技術的應用可分為三大方向：
(1)傳染病預防性疫苗：相較於傳統利用重組蛋白質及佐劑結合之預防性疫苗，mRNA可提供更好的免疫反應。
(2)癌症疫苗：透過mRNA使人體免疫細胞表達癌症抗原，透過癌症免疫學的方式達到癌症個人化治療的可能性。
(3)治療藥物用途：透過mRNA使人體細胞能表達因疾病而缺乏的功能性蛋白質，進而達到治療疾病的目的，等同於施打mRNA製造出治療性蛋白質，即是人體藥物工廠的概念。
三、mRNA療法面臨許多待克服的難題
由於mRNA具備成本及時間效益，並且未來的應用相當廣泛，被期待為實現個人化醫療成為可能，才會即使目前所開發之產品仍在臨床早期研發，即受到投資者的青睞。雖然mRNA療法具強大的治療潛力與優點，然而mRNA療法仍有其限制待突破，因此，技術的早期開發者遇到了以下幾項難題：
1.mRNA很容易降解
由於RNA先天分子的特性，容易對熱敏感，亦容易被空氣中、皮膚上等普遍存在的RNA酶(RNase)降解，使得要維持mRNA的穩定性及保存相當不易。
2.毒性
人體免疫系統對體外合成(如動物來源)之mRNA分子會識別成外來物，從而產生強烈的免疫反應；或是傳輸mRNA的載體被人體免疫系統識別為外來物而產生免疫反應；也由於其免疫原性，難以進行多劑量的治療。
3.無法製造足夠治療作用的蛋白質
目前技術所使用的mRNA載體通常不在標的細胞內進行複製，因此，蛋白質表達受到時間限制下，可能無法產出足以達到治療作用的蛋白質。
4.仍難以精準傳輸與定位
目前的給藥技術若透過注射，僅能達到器官的標的作用，如何透過技術突破能精準地將mRNA藥物導入至特定組織部位，甚至是達到特定的標的細胞以發揮作用，是目前最大的技術挑戰。
現在已有多家生技公司開發不同的mRNA技術平台，包括劑型平台及傳輸平台以克服這些問題。目前在技術及產品布局較領先的mRNA開發者有德國的CureVac和BioNTech，比利時的eTheRNA和美國的Translate Bio，以及前述史上最大生技IPO募資規模的Moderna Therapeutics。其中，又以Moderna Therapeutics的技術布局最受投資者看好。
四、Moderna Therapeutics是mRNA療法的先驅者
Moderna Therapeutics成立於2010年，總部位於美國馬薩諸塞州劍橋市，目前公司規模超過650人，其中大多數是科學家，並在過去五年已花費了超過4.5億美元資金研究如何製造和改進mRNA療法，其技術來源為哈佛大學教授Derrick Rossi，在他成功地使用修改過之mRNA轉染至人體細胞，並使其轉化為幹細胞後，因而尋求創業投資，開始了早期的mRNA療法技術之實驗驗證。
儘管公司創立至今，產品開發仍在早期，但已透過合作夥伴關係和投資募集，未公開發行股票即已籌資超過26億美元，巿值達到70億美元以上，至美國NASDAQ掛牌上巿，以每股23美元的價格出售了約2,630萬股股票。最初Moderna Therapeutics申請籌資5億美元，最後以超過原先目標的6億美元完成上巿籌資，締造了史上最大生技股IPO的紀錄。
Moderna Therapeutics能順利募得如此龐大的資金，主要是mRNA療法的未來潛力受到投資者青睞，不但因為mRNA療法被視為可能取代目前主流的蛋白質藥品之破壞性創新，Moderna Therapeutics在mRNA療法之技術布局亦居於領先地位，已針對mRNA療法投入龐大資源進行專利布局，包括美國、歐盟及日本等地超過80多件專利獲證，仍有200多件仍在申請審核中。
由於人體細胞所有的生理功能皆是透過基因轉錄為mRNA，再經轉譯成蛋白質執行其生理功能，因此，開發mRNA療法即是運用製造合成特定之mRNA，再注射至患者體內，使其體內的細胞自行產生具治療功能之蛋白質，以達到治療疾病之目標。因此理論上mRNA療法能讓細胞自行預防或對抗如癌症、茲卡病毒或心臟病等重大疾病。
註：Coding Region(編碼區)
資料來源：Moderna Therapeutics公司官網
圖2 Moderna Therapeutics之mRNA藥物技術平台
Moderna Therapeutics稱其mRNA技術平台為「生命的軟體(Software of Life)」，即是將製造蛋白質藥品的工廠放入患者體內，只要其mRNA技術平台置換具特異性編碼的mRNA(圖2)，即可利用細胞本身的核糖體表達出mRNA編碼的蛋白質，因此，可依治療疾病之需求開發不同的mRNA，因此可表達的蛋白質十分多樣化，可治療的疾病範圍亦將非常廣泛。Moderna Therapeutics被視為mRNA療法時代的Genentech公司。
五、Moderna Therapeutics所開發之mRNA療法產品應用廣泛
目前Moderna Therapeutics開發出不同的mRNA技術平台應用模式，依據其mRNA技術、藥物傳輸技術、製造、治療流程，可分為六大治療模式，分別為(1)預防性疫苗(Prophylactic Vaccines)；(2)癌症疫苗(Cancer Vaccines)；(3)腫瘤內癌症免疫療法(Intratumoral immuno-oncology)；(4)局部再生療法(Localized Regenerative Therapeutics)；(5)全身性分泌治療(Systemic secreted therapeutics)；(6)全身性細胞內治療(Systemic intracellular therapeutics)。
Moderna Therapeutics依六大治療模式所開發之研發產品線共有21項產品，治療領域涵蓋傳染病、癌症、心血管疾病和罕見遺傳性疾病等，並以預防性疫苗治療模式之產品為最多，共有9項。目前已有11項正在進行臨床試驗，其中與AstraZeneca合作開發之AZD8601(VEGF-A mRNA)的進展最快，已到歐洲臨床II期，主要針對進行心外膜注射後接受冠狀動脈繞道(Coronary Artery Bypass Graft, CABG)手術，且心臟收縮功能中度受損的患者之安全性和耐受性研究，若順利推展至臨床III期，預估將於2022年取得上巿資格。
由於Moderna Therapeutics之mRNA療法技術平台具未來發展潛力，其合作對象包括國際藥廠、政府、研發機構及比爾蓋茲基金會，其中國際藥廠合作主要有AstraZeneca及Merck，AstraZeneca最早即於2013年3月以4.2億美元的規模與Moderna Therapeutics簽訂授權合作協議，用於治療嚴重心血管，代謝和腎臟疾病以及癌症的mRNA療法合作開發，目前Moderna Therapeutics產品線中共有3項產品與之合作；Merck與Moderna Therapeutics合作開發的產品則已有4項，主要應用領域在預防性疫苗、癌症疫苗和抗病毒藥物治療。
六、未來展望
可以想像有一天可以我們向身體發出生產治療自己疾病的藥物的指令之可能嗎？mRNA療法的發展潛力讓這個願望成為可以實現的目標，由於是使用生物本身來製造治療性蛋白質，或是引發人體自然的免疫反應，並非外來添加化合物或生物藥品，使得mRNA療法領域的前景備受矚目，被視為是下一波超越蛋白質藥品的破壞性創新。
誰才是mRNA療法時代的Genentech呢？Moderna Therapeutics創下史上最大的生技IPO紀錄，似乎讓人看到了希望，然而，對照單株抗體藥品的發展歷程，從1975年單株抗體融合瘤技術問世，至克服抗體藥品鼠源的免疫原性問題，再成功發展出人源化抗體(1997年)及全人源抗體(2006年)上巿，足足經歷了二十年以上，面對大眾對mRNA療法的未來期待，mRNA能否取代蛋白質藥品成為個人化醫療的典範轉移？仍有相當長的一段路程需經歷，目前產品已至臨床II期驗證其療效，未來必需一一克服目前mRNA的發展限制，其未來發展性值得拭目以待。
(本文作者為生技中心執行產業技術基磐研究與知識服務計畫產業分析師)